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서승언 (Seung Un Seo) 저자 이메일 보기
계명대학교 의과대학
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  CV updated 2021-12-06 19:07
 
조회 187  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
BAP1 phosphorylation-mediated Sp1 stabilization plays a critical role in cathepsin K inhibition-induced C-terminal p53-dependent Bax upregulation
열기 Authors and Affiliations

Abstract

Cathepsin K inhibitor (odanacatib; ODN) and cathepsin K knockdown (siRNA) enhance oxaliplatin-induced apoptosis through p53-dependent Bax upregulation. However, its underlying mechanisms remain unclear. In this study, we elucidated the mechanism behind enhancement of oxaliplatin-induced apoptosis by ODN. We also investigated the molecular mechanisms of ODN-induced Bax upregulation. Here, we demonstrated that ODN-induced Bax upregulation required p53, but it was independent of p53 transcriptional activity. Various mutants of the DNA-binding domain of p53 induced Bax upregulation in ODN-treated cells. p53 functional domain analysis showed that the C-terminal domain of p53 participates in the physical interaction and stabilization of Sp1, a major transcription factor of Bax. We screened a specific siRNA encoding 50 deubiquitinases and identified that BAP1 stabilizes Sp1. The knockdown or catalytic mutant form of BAP1 abolished the ODN-induced upregulation of Sp1 and Bax expression. Mechanistically, ODN induced BAP1 phosphorylation and enhanced Sp1-BAP1 interaction, resulting in Sp1 ubiquitination and degradation. Interestingly, ODN-induced BAP1 phosphorylation and DNA damage were modulated by the production of mitochondrial reactive oxygen species (ROS). Mitochondrial ROS scavengers prevented DNA damage, BAP1-mediated Sp1 stabilization, and Bax upregulation by ODN. BAP1 downregulation by siRNA inhibited apoptosis induced by the combined treatment of ODN and oxaliplatin/etoposide. Therefore, Sp1 is a crucial transcription factor for ODN-induced Bax upregulation, and Sp1 stabilization is regulated by BAP1.

논문정보
- 형식: Research article
- 게재일: 2022년 05월 (BRIC 등록일 2022-06-14)
- 연구진: 국내연구진태극기
- 분야: Cancer Biology/Oncology, Cell_Biology
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