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박광수
박광수 (Kwang-Su Park) 저자 이메일 보기
Icahn school of medicine at Mount Sinai
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535 KB
  CV updated 2023-02-06 11:37
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A cryptic transactivation domain of EZH2 binds AR and AR’s splice variant, promoting oncogene activation and tumorous transformation
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Abstract

Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) and androgen receptor (AR) are crucial chromatin/gene regulators involved in the development and/or progression of prostate cancer, including advanced castration-resistant prostate cancer (CRPC). To sustain prostate tumorigenicity, EZH2 establishes non-canonical biochemical interaction with AR for mediating oncogene activation, in addition to its canonical role as a transcriptional repressor and enzymatic subunit of Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2). However, the molecular basis underlying non-canonical activities of EZH2 in prostate cancer remains elusive, and a therapeutic strategy for targeting EZH2:AR-mediated oncogene activation is also lacking. Here, we report that a cryptic transactivation domain of EZH2 (EZH2TAD) binds both AR and AR spliced variant 7 (AR-V7), a constitutively active AR variant enriched in CRPC, mediating assembly and/or recruitment of transactivation-related machineries at genomic sites that lack PRC2 binding. Such non-canonical targets of EZH2:AR/AR-V7:(co-)activators are enriched for the clinically relevant oncogenes. We also show that EZH2TAD is required for the chromatin recruitment of EZH2 to oncogenes, for EZH2-mediated oncogene activation and for CRPC growth in vitro and in vivo. To completely block EZH2’s multifaceted oncogenic activities in prostate cancer, we employed MS177, a recently developed proteolysis-targeting chimera (PROTAC) of EZH2. Strikingly, MS177 achieved on-target depletion of both EZH2’s canonical (EZH2:PRC2) and non-canonical (EZH2TAD:AR/AR-V7:co-activators) complexes in prostate cancer cells, eliciting far more potent antitumor effects than the catalytic inhibitors of EZH2. Overall, this study reports a previously unappreciated requirement for EZH2TAD for mediating EZH2’s non-canonical (co-)activator recruitment and gene activation functions in prostate cancer and suggests EZH2-targeting PROTACs as a potentially attractive therapeutic for the treatment of aggressive prostate cancer that rely on the circuits wired by EZH2 and AR.

논문정보
- 형식: Research article
- 게재일: 2022년 10월 (BRIC 등록일 2022-10-28)
- 연구진: 국외연구진
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박광수(Icahn school of medicine at Mount Sinai)  |  발표일자: 2023-01-31
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  댓글 4
회원작성글 Jbaik  (2022-12-13 13:25)
광수광수 멋있어!
회원작성글 Aladdin  (2022-12-22 11:43)
박박사님 넘 멋지십니다~ 빨리 볼 수 있기를 고대합니다.
회원작성글 weed  (2023-01-10 16:48)
박 박사 멋지네요. 건강하게 잘 지내기 바래요
회원작성글 아쿠아오자오리장  (2023-01-18 10:26)
믓지다 박광수~
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