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[바이오 신기술] 복제양 Dolly에게 조기 노화를 일으킨 텔로미어
생명과학 땡칠이닥터 (2017-08-17)

SUMMARY

인류 최초의 복제 포유동물로 전세계의 주목을 받았던 Dolly는 예상보다 빨리 폐사함으로 다시 한번 세간의 주목을 받았다. 또한 일반적인 수명의 반밖에 되지 않는 나이에 빠른 노화 현상에 관절염과 폐렴으로 사망했다는 뉴스에 새삼 복제기술의 안전성에 대한 우려가 생겨났다. 복제동물의 수명에는 텔로미어가 결정적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌는데 이 텔로미어의 길이는 동물종에 따라 복제과정을 통해 더 길어질 수도, 또는 더 짧아질 수도 있음이 증명되었다.

예상 수명의 반 밖에 살지 못한 Dolly

1996년 7월 5일, 인류최초의 복제 포유동물 Dolly가 태어났다. 체세포 복제 방식으로 처음 복제된 Dolly는 당연히 전세계로부터 엄청난 주목을 받았다. 그런 Dolly가 생후 6년 6개월만인 2003년 2월 14일 폐사했다는 뉴스가 발표되었다. 생명을 가진 동물이 나이가 들어 폐사하는 것은 전혀 이상할 게 없는 일이었지만 Dolly의 사망 소식은 조금 달랐다. 그 당시 뉴스를 참고해 보면 Dolly는 3살 때부터 늙은 동물에게서나 나타날 수 있는 노화의 징후가 나타나기 시작해서 2002년에는 관절염, 사망하기 직전에는 폐질환이 있었던 것으로 알려졌다.
 
인류 최초의 복제 포유동물 Dolly
Figure 1. 인류 최초의 복제 포유동물 Dolly. 일반적인 면양(sheep)의 수명이 11~12년 정도인데 반해 Dolly는 6.5년 만에 폐사했는데 폐사 즈음 노화 현상과 관절염, 폐렴 증상을 보여 복제동물을 만들 때 채취한 세포의 나이가 적용되는 것이 아닌가 하는 우려를 낳았다.

당시 일본과 미국의 과학자들은 Dolly 사망 이전에도 복제 동물에는 심각한 건강상 문제가 있을 수 있다고 주장하고 있었기 때문에 Dolly의 이른 죽음은 또 다른 관점에서 주목을 받게 되었다. Dolly와 같은 품종의 양(sheep)의 경우 정상적인 수명은 11~12년 정도이다. 그런데 Dolly는 겨우 6.5년에 생을 마감한 것이다. 전 세계의 주목을 받은 동물이기 때문에 상대적으로 좋은 사양환경에서 사육되었다는 점을 감안하면 이례적으로 짧은 수명이라고 할 수 있었다.

Dolly의 출생과 관련된 어미양은 세가지 종류나 된다. 먼저 Dolly에게 DNA 유전정보를 준 양이 한 마리 있고, 두번째 어미양은 난자를 제공해서 복제 수정란을 만드는데 사용했던 어미양, 그리고 마지막으로 수정란을 이식, 임신시켜서 Dolly가 출산되도록 한 어미양 등이다.  Dolly에게 DNA 유전정보를 주었던 첫번째 어미양은 유방조직에서 세포를 채취할 때의 나이가 6살이었다. Dolly가 6.5살 만에 나이든 양에서 보이는 증세를 보이다가 폐사했으니 세포를 주었던 양과 Dolly의 나이를 합쳐보니 공교롭게도 정상적인 양의 수명인 12살 정도가 되어서 체세포 복제를 해서 새로 동물이 태어나도 세포를 채취했을 때의 나이부터 시작될 지도 모른다는 우려를 낳았다 (Williams 2003). 복제한 동물의 나이가 체세포를 제공한 동물의 나이로부터 시작한다면 복제라는 기술의 유효성에 큰 문제가 생길 수 밖에 없기 때문에 이 학설은 많은 논란을 낳았다. 이 부분을 좀더 자세히 살펴보자.

발생 시계는 Zero에서 시작한다.

독자 여러분의 이해를 돕기 위해 극단적인 예를 들어보자, 20대 젊은 부부로부터 태어난 아기와 쉰살 쯤 되는 부부에게서 태어난 아기가 있다고 가정하자. 서른살 정도 젊은 부부 사이에서 태어난 아기는 서른살 정도 나이가 더 든 부부 사이에서 태어난 아기보다 수명이 30년 정도 더 길까? 독자 여러분들도 이미 ‘그렇지 않다’는 답을 알고 계실 것이다. 왜냐하면 수정란은 부모의 나이와는 상관없이 다시 “ZERO”에서부터 새로 시작하기 때문이다.

그런데 Dolly의 경우에는 좋은 환경에서 사육되었음에도 불구하고 빠른 노화와 건강 이상이 관찰되었다. 체세포 복제된 동물에서 빠른 노화가 관찰된다면 그 원인으로는 다음과 같은 가능성이 영향을 줄 수 있을 것으로 예측되었다. 즉, 후성학적인 조절, 손상된 단백질이나 지질 등 물질들이 공여 세포에 축적되어 있는 경우, 텔로미어 (telomere)가 짧아지는 것, 그리고 유전정보의 손상 누적 등이다. 이 중에 대표적인 가능성으로 텔로미어의 길이가 노화에 영향을 줄 수 있을 것으로 예측되었다. 텔로미어의 길이가 세포의 노화와 관계가 있을 거라는 것을 알게 된 것은 1991년의 일로, 그 전에는 텔로미어에 대해서 잘 알지 못했다. Dolly의 노화에 대해서 이야기 하기 전에 텔로미어에 대한 이야기를 먼저 해보자.

세포는 죽지 않는다고 믿었던 과학자들

지금은 누구나 생명은 유한하며 일부 종양세포 유래 세포주 (cell line)를 제외하고는 일정 횟수 이상 분열하지 못한다는 사실을 알고 있다. 하지만 세포배양 중인 세포는 무한히 증식이 가능하다고 믿었던 시기가 있었다. 1912년에 노벨 생리 의학상을 수상한 프랑스 의학자 Alexis carrel도 그중의 한 명이어서 혈관 봉합술 등 뛰어난 의학적 업적에도 불구하고 세포 자체에 대한 전문가는 아니었기 때문에 세포를 체외에서 배양하면 무한히 증식이 가능하다고 믿고 있었다. 뛰어난 의학자가 그렇게 믿고 있었던 이유는 어처구니없는 실험 오류 때문이었다. 그와 그의 동료는 실험실에서 병아리 유래 심장섬유아세포 (Chick heart fibroblast)를 키우고 있었는데 무려 34년 동안 세포가 유지되었기 때문에 그는 모든 척추 동물의 세포는 세포배양을 하면 충분히 무한 증식시킬 수 있다고 믿었다. 그러나 그의 실험과정 가운데 어처구니 없는 오류가 있을 줄은 꿈에도 알지 못했다. 심장섬유아세포를 키우면서 세포배양액에 태아세포 유제액을 영양성분으로 넣었는데 이 유제액에 세포가 들어있는 줄도 모르고 계속 실험했기 때문이었다.

Alex Carrel은 1944년에 사망했지만 그가 죽고 나서도 20년이 지나도록 생물학자들은 배양중인 세포가 죽지 않고 영원히 유지될 수 있다고 믿고 있었다. Leonard Hayflick이라는 과학자가 그 동안의 정설을 뒤집을 때까지는 말이다.  1956년 펜실베이나대학에서 박사학위를 취득한 Hayflick 박사는 그 당시 세포 배양에서 좋은 연구성과를 보이고 있던 텍사스 대학교의 Charles M. Pomerat에게서 2년동안 세포배양을 배우고 1958년에 Wistar 연구소에서 세포배양 실험실을 운영할 책임자로 채용되었다. Wistar 연구소에서는 사람에게서 종양을 일으키는 바이러스에 대한 연구를 수행했다. 그는 정상 사람태아세포를 암세포 추출물에 노출시켜 정상 태아세포가 어떤 변화를 겪는지 관찰하는 실험을 했는데 정상 태아세포는 일정횟수 이상 분열을 거듭하다가 더 이상 자라지 않는 현상이 관찰되었다. Hayflick은 이때만 해도 이러한 현상이 배양액을 잘못 만들었거나 실험실 초자기구 세척이 제대로 안되어서 생긴 일이라고 생각했지 노벨상을 수상한 Alexis Carrel이 잘못 생각했을 거란 생각은 조금도 하지 않았다. 

1988년도의 Leonard Hayflick 
Figure 2. 1988년도의 Leonard Hayflick. 사람에서 종양을 발생시키는 바이러스에 대한 연구를 수행하던 그는 세포가 일정 횟수 이상 배양을 하면 사멸하는 현상을 발견하고 이러한 현상이 세포내에 분열 가능한 횟수 조절 메커니즘이 있지 않을까 생각했다. 이 횟수는 동물마다 다르고 채취한 동물의 나이에 따라서도 달랐다. 이를 “Hayflick limit”라고 한다.

그러나 약 3년 가량 반복된 정상 세포 배양 실험에서도 일정 횟수 이상 배양이 되지 않는 현상이 계속 관찰되었다. 그러던 어느 날 Hayflick 박사는 문득 정상세포가 일정 계대 배양 이상 배양되지 않는 현상이 혹시 “노화”와 관련 있지 않을까 하는 생각을 하게 된다. 당시로서는 아무도 생각해 보지 않은, 참신한 아이디어였다. ‘왜 그럴까?’를 수없이 반복하고 몰입한 연구자에게서나 떠오를 수 있는 영감이었다. 추가적인 실험을 통해 HeLa 세포주와 같이 전이가 가능한 악성 종양 세포는 계대 배양의 한계가 있는 정상세포와는 달리 영원히 계대가 가능하다는 것도 확인했다. Hayflick 박사는 이러한 내용을 Journal of Experimental Medicine에 투고했는데 편집자중 한 사람인 Peyton Rous는 이러한 파격적인 내용을 쉽게 받아들이지 못했다. 그는 논문을 투고한 Hayflick 박사에게 서한을 보내면서 다음과 같은 내용을 썼다.

“지난 50년 동안 세포배양을 통해서 우리가 알 수 있었던 가장 중요한 사실은, 적절한 배양 환경만 제공한다면 세포는 끊임없이 증식한다는 사실입니다.”

Hayflick 박사의 놀라운 연구내용을 담은 논문은 Journal of Experimental Medicine이라는 학술지 출판이 거절되었던 것이다. 다행스럽게 Hayflick 박사의 논문은 Experimental Cell Research에서는 게재가 승인되어 해당 연구내용이 1961년에 출판되었다. 호주출신 노벨상 수상자인 Macharlane Burnett 경은 1974년에 출간된 그의 저서 “Instrinsic Mutagenesis”에서 처음으로 “Hayflick limit”라는 말로 그의 연구성과를 언급하였고 지금도 이 용어는 정상세포가 가지고 있는 분열횟수 한계를 언급할 때 지금까지도 사용되고 있다. 그의 연구 결과에 따르면 태아의 세포는 조직에 따라서 분열횟수가 다르긴 했으나 약 5~55회 정도 분열이 가능한 반면, 노인의 세포는 14~29회 정도 분열이 가능(Hayflick 1965) 하다고 했다. 이제는 Hayflick의 발견이 어떻게 가능한지가 밝혀져야 할 시점이었다. 그러나 그 발견에는 꽤 오랜 시간이 필요했다.

세포를 계대 배양하면 일정 배양 횟수까지는 세포의 분열능력과 세포의 고유 기능이 유지되는데 일정 횟수 이상으로 배양되면 세포의 기능이 급격히 감소한다
Figure 3. 세포를 계대 배양하면 일정 배양 횟수까지는 세포의 분열능력과 세포의 고유 기능이 유지되는데 일정 횟수 이상으로 배양되면 세포의 기능이 급격히 감소한다.

구 소련의 생물학자 Olovnikov는 1971년에 세포가 분열을 하면서 염색체의 일부가 짧아지는 현상을 관찰했다. 그는 1960년대 Hayflick의 연구결과를 이미 알고 있었다. 그래서 자신이 발견한  이 현상이 1961년 Hayflick이 발표한 내용과 더불어 노화와 관련 있을 거라는 천재적인 예측을 내놓았다 (Olovnikov 1973).  다른 과학자들보다 20년이나 앞서서 정확히 예측해 냈으니 가히 천재적이라고 할 수 있겠다. 하지만 정작 어떤 구조나 물질이 세포의 수명을 결정짓는지에 대해서는 Olovnikov 박사도 이해하지 못하고 있었다.
 
세포가 분열함에 따라서 짧아지는 Telomere의 모습을 잘 설명한 그림
Figure 4. 세포가 분열함에 따라서 짧아지는 Telomere의 모습을 잘 설명한 그림 (자료출처 : 위키백과).

생명체에 들어있는 유전정보는 어떠한 경우에도 보호를 받아야 후손으로 유전정보를 전달할 수 있다. 하지만 유전정보를 이루고 있는 DNA는 매우 안정한 물질이기는 하나 그렇다고 그 자체로 완벽하게 보호되는 것은 아니었다. 특히 DNA 이중 나선의 끝부분은 유전정보를 파괴할 수 있는 효소들에게 가장 취약한 부분이다. 그러나 반복된 DNA의 구조물이 염색체의 말단에 자리잡음으로 염색체의 안정성이 높아질 수 있었다. 그럼 이제 다시 우리의 Dolly로 돌아가서 Dolly는 왜 수명이 짧을 수 밖에 없었는지 그 이유를 자세히 살펴볼 차례다.

텔로미어의 TTAGGG 시퀀스가 반복적으로 만들어지는 과정  
Figure 5. 텔로미어의 TTAGGG 시퀀스가 반복적으로 만들어지는 과정 (그림 출처 : 위키백과). 척추 동물은 같은 반복 시퀀스를 가지는 반면, 곰팡이나 효모는 척추 동물과 다른 텔로미어 시퀀스를 가지고 있다. 사람은 수 천 베이스의 시퀀스를 가지고 있는데 한번 분열을 할 때마다 50~100개 정도의 시퀀스가 소실되어 텔로미어가 점점 짧아진다.

Dolly의 짧았던 수명과 텔로미어 

2013년에 아주 흥미로운 내용의 리뷰 논문이 한편 발표되었는데 그 내용은 복제된 동물의 텔로미어 길이와 노화 경향에 대한 내용이었다. 이 논문에 따르면 Dolly와 같은 면양 종류의 경우 복제를 실시할 경우 텔로미어가 짧아진 동물로 태어날 확률은 63.6%인 반면 마우스나 개는 0%로 마우스나 개는 텔로미어가 그대로 이거나 오히려 길어지는 경향을 나타냈다 (Burgstaller and Brem 2017). 즉 동물 종에 따라서 복제를 하면 수명이 짧아질 수 있는 동물이 있는가 하면 반대로 수명이 그대로이거나 오히려 증가될 수 있는 동물이 있다는 뜻이다. Dolly의 경우에는 확률적으로 텔로미어가 짧아지는 경우에 해당될 가능성이 높았을 것이고 실제 분석에서도 텔로미어가 정상보다 짧았음이 확인되었다 (Vogel 2000). 많은 학자들의 끈질긴 연구와 조사 덕분에 항상 텔로미어가 짧아지지 않는다는 것이 확인되어 포유동물 복제 자체가 문제가 되는 것은 아니라는 사실이 지금은 과학계의 상식이 되었다. 자, 그럼 이제 복제동물의 수명 문제는 어느 정도 해결을 했으니 복제라는 기술의 안전성에 대해서도 살펴보자. 다음 연재는 동물 복제의 안전성에 대해서 살펴볼 예정이다.

표 1. 복제된 동물의 노화 경향에 대한 리뷰 논문. Dolly와 같은 면양 종류의 경우 복제를 실시할 경우 텔로미어가 짧아지는 경향은 63.6%인 반면 마우스나 개는 0%로 텔로미어가 그대로 이거나 오히려 길어지는 경향을 나타냈다 (Burgstaller and Brem 2017).
복제된 동물의 노화 경향에 대한 리뷰 논문

EPILOGUE

갑자기 세상이 매머드 복제 문제로 떠들썩하다. 최근 생물관련 분야에서 빅이슈가 연달아 발생하는 것도 부담스러웠는데 특히 어제의 매머드 뉴스는 보는 내내 마음이 편치 않았다. 필자는 자라나는 새싹들의 장래 희망이 과학자였으면 좋겠고 롤모델이 되는 과학자들이 많이 나왔으면 좋겠다. 특히 생물학 분야에 유능한 인재들이 많이 와서 연구를 했으면 하는 바램으로 이런 글도 쓰고 있다. 그런데 필자가 어제 본 뉴스는 전공자인 필자로서도 쉽게 이해가 가지 않았다.

일반인들이나 우리의 아이들은 이해할 수 있을지… 그런 뉴스를 보고 어떤 생각들을 할지… 우리가 몸담고 있는 과학계를 신뢰할 수 있을지 확신이 서질 않는다.

신뢰를 이야기 할 때 우리는 “쌓는다”고 말한다. 쌓는 것들은 어느 것이나 쌓는데는 시간이 오래 걸리는데 허무는 데에는 오랜 시간이 걸리지 않는다. 사랑 받고 존경 받는, 그리고 신뢰받는 과학계가 되기 위해서, 시간이 걸리더라도 허물어진 부분의 “신뢰”를 경건한 마음으로 다시 쌓아야 할 것이다.


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1편 - 누가 최초로 줄기세포란 멋진 이름을 붙였나? / 줄기(stem)의 일부만 심어도 완전한 개체로 복구될 수 있는 식물의 놀라운 능력 / 줄기세포 (stem cell)라는 용어를 인류 최초로 사용한 과학자 Ernst Haekel (1868년) / 다른 세포로 분화되는 능력을 가진 세포를 줄기세포라 명명한 Valentin Häcker (1892년) (2016년 8월 9일 연재)

2편 - 매일 하루에 2333억개의 적혈구를 만들어내는 줄기세포 (2)/ 생각보다 일찍 시작된 혈구에 대한 연구 / 100년전 발견된 혈액에서의 줄기세포 (stem cell)라는 개념을 생각해낸 100년전 과학자 알렉산더 A. 막시모프 (2016년 8월 17일 연재)

3편 - 줄기세포 논란 때마다 나오는 테라토마 (teratoma) (3)/ “STAP세포는 있습니다….” / Obokata 연구원의 연구 성과는 왜 그렇게 주목 받았을까?/ 약 60년전, 마우스에서 발견된 테라토마 (1954) (2016년 8월 23일 연재)

4편 - 핵전쟁 발발 가능성이 골수이식을 가능케 하다 (4) / 1945년 8월, 일본의 두 도시에 핵폭탄이 터지다 / 혈액성분에 가장 먼저 영향을 미치는 방사선 (1949년) / 조혈에 중요한 부위에 대한 단서를 찾다 (1951년) / 방사선에 노출된 마우스에 세포를 이식해 보다 / 사람에게 골수를 정맥으로 주사한 첫 시도 (1957년) (2016년 8월 30일 연재)

5편 - 1963년, 드디어 줄기세포의 개념이 확립되다 (5)/ 인류 최초의 골수이식 – 절반의 성공, 절반의 실패/ 사람 골수이식에 결정적 역할을 한 살신성인 핵물리학자 Louis Alexander Slotin 박사 / Louis Slotin 박사의 엄청난 판단력 덕분에 알게된 방사선 조사 용량 / 임상실패를 딛고 다시 동물실험을 기초부터 수행하다 / 1960년, 캐나다 – 의학과 생물리학의 만남 / 드디어 확립된 줄기세포의 개념 (2016년 9월 6일 연재)

6편 - 인류 최초 시험관 아기의 탄생 (1978년) / Mouse 유래 배아줄기세포의 분리 (1981) /
복제양 돌리가 탄생하는데 결정적인 역할을 한 개구리 체세포 복제 실험 (1975년) (2016년 9월 13일 연재)


7편 – 인류 최초의 복제 포유동물 “돌리” / 피부 세포로 개구리 복제에 성공하다 / 이해를 돕기위한 소설 : 불의의 사고로 사망한 아내를 다시 태어나게 한 A 생명공학 교수 / Gurdon 박사 연구 성과의 의미 / 분화된 세포의 초기화 : Nuclear reprogramming/ 세계 최초의 체세포 복제 포유동물 Dolly (2017년 8월 8일 연재)

참고문헌

Burgstaller, J. P. and G. Brem (2017). "Aging of cloned animals: A mini-review." Gerontology 63(5): 417-425.

Hayflick, L. (1965). "The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains." Experimental cell research 37(3): 614-636.

Olovnikov, A. M. (1973). "A theory of marginotomy: the incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon." Journal of theoretical biology 41(1): 181-190.

Vogel, G. (2000). "In contrast to Dolly, cloning resets telomere clock in cattle." Science 288(5466): 586-587.

Williams, N. (2003). "Death of Dolly marks cloning milestone." Current Biology 13(6): R209-R210.

 

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수의학박사, 주요 연구분야는 바이러스 유래 유전자 재조합 단백질, 이종이식 동물개발,  2016년부터 뜻한 바가 있어 어려운 바이오, 산업동물, 수의학 관련 학술 정보를 이해하기 쉬운 정보로 만들어 공유하는 일을 하고 있습니다. 
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  댓글 4 댓글작성: 회원 + SNS 연동  
회원작성글 난홀로  (2017-08-17 15:09)
2
지난 관련 연재 한편한편 모두 읽었는데, 저도 미생물 관련 전공자이지만 정말 이해가 쉽게 되고 흥미로웠습니다. 다음 연재 기대하겠습니다 ^^
회원작성글 땡칠이닥터  (2017-08-18 08:23)
3
난홀로님, 안녕하세요? 지난 연재를 모두 읽어주셨다 하니 정말 감사하네요. 지난 연재도 다 읽어주셨다 하시니 감사하지만 이해가 쉽게 되게 씌여졌다 하시니 더욱 감사합니다. 연재자 입장에서는 쉽지 않은 주제라 '읽히는 글'을 썼는지 자신이 없을 때가 많거든요. 감사하고 좋은 글을 쓸 수 있도록 노력하겠습니다. 감사합니다. - 땡칠이닥터 드림
회원작성글 생쥐야  (2017-08-22 15:36)
5
나름 어느정도 알고 있다고 생각하고 읽었는데도 많은 정보를 얻어가네요. 오늘도 재밌게 읽었습니다^^
회원작성글 신지우  (2019-10-26 13:29)
6
관련된 내용까지 알려주셔서 이해가 더욱 잘 되었어요. 재밌게 잘 읽었습니다 ㅎㅎ
 
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