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[바이오토픽] 인터페론: 중증 COVID-19의 14%에서 발견된 면역의 약점
의학약학 양병찬 (2020-09-25)

인터페론: 중증 COVID-19의 14%에서 발견된 면역의 약점

Inborn errors of type I IFN or auto-antibodies to type I IFN in nearly 15% of patients with life-threatening. / ⓒ Casanova Lab twitter(참고 1)


COVID-19 팬데믹의 처음 몇 달 동안, 질병의 맹렬함에 당황한 과학자들은 인체의 바이러스 파이터 중 전위대로 알려진 1형 인터페론(type I interferon)이라는 분자 메신저가 일부 중증 사례에서 작동하는지 여부를 궁금해 했다. 이번 주 《Science》에 실린 두 편의 논문에서 그 의문이 풀렸다. 연구팀들에 의하면, "중증 COVID-19 환자의 유의미한 소수에서, 유전적 결함(참고 2)이나 (인터페론 자체를 공격하는) 막가파 항체(참고 3) 때문에 인터페론 반응이 제 기능을 잃었다"고 한다.

"두 편의 논문을 합치면, 중증 COVID-19 사례 중 약 14%가 설명된다. 이는 매우 경이로운 수치다"라고 스웨덴 카롤린스카 연구소의 창 판-하마스트룀(면역학)은 말했다.

선구적인 인터페론 과학자 도쿄 대학교의 다니구치 타다츠구(谷口維紹)는 이번 발견을 일컬어 "괄목할 만하다"고 했다. 그에 따르면, 이번 연구의 주안점은 "'SARS-CoV-2 감염'과 '잠재적으로 치명적인 COVID-19 발병'에 있어서 1형 인터페론이 결정적 역할을 수행한다"는 것이다.

한 논문의 공저자인 벨기에 루뱅 대학병원의 이사벨레 메이츠(소아면역학)는, 중증 COVID-19 환자의 10%에 막가파 항체가 숨어 있다는 사실을 알고 충격을 받았다고 한다. "인체의 한 가지 요인에 의해 이 정도로 설명된 감염병은 지금껏 없었다. 이것은 유럽인의 고립된 코호트가 아니다. 환자들은 전 세계의 모든 민족으로 구성되어 있다." '인터페론을 공격하는 항체를 보유한 환자의 94%는 남성'이라는 또 하나의 발견은, 남성이 중중 COVID-19의 고위험군인 이유를 설명하는 데 도움이 된다.

두 건의 연구는 즉각적인 실용적 시사점을 제공한다. 오랫동안 다른 질병을 치료하기 위해 사용되어 온 합성 인터페론과 유해한 항체(damaging antibody)를 제거하기 위해 사용되는 다른 치료법도 일부 고위험 환자에게 도움이 될 것으로 보이기 때문이다. "흔한 항체검사를 신속히 개발하여, 몇 시간 내에 결과를 얻을 수 있을 것으로 보인다. 그리하여 COVID-19로 발전할 위험이 높은 것으로 판명된 환자들은 바이러스에 노출되지 않도록 각별히 유의하거나, 백신을 우선적으로 접종받을 수 있다"고 UCSD에서 인터페론을 연구하는 엘리나 주니가(면역학)는 말했다.

또한 이번 발견은, 회복된 환자로부터 혈장을 기증받는 데 적색경보를 울린다. 회복기혈장(참고 4; 한글번역)은 바이러스에 대항하는 항체가 풍부하다는 이유로, 이미 일부 환자들에게 투여되고 있다. 그러나 일부 공여자들은 인터페론 중화항체를 보유하고 있을 수 있다. "우리는 공여자의 풀(pool)에서 그런 환자들을 제외해야 한다"고 주니가는 말했다. "그런 항체를 다른 사람들에게 전달하기를 원할 사람은 아무도 없을 것이다."

1형 인터페론은 인체의 모든 세포에 의해 만들어지며, 감염 초기의 항바이러스 전쟁에서 핵심적인 리더다. 바이러스가 세포에 침입했을 때, 1형 인터페론은 그들은 즉각적이고 강렬한 국지적 반응을 가동함으로써, 감염된 세포로 하여금 바이러스를 공격하는 단백질을 만들게 한다. 또한 그들은 면역세포를 감염 부위로 동원하고, 이웃의 미감염 세포들에게 '자체적인 방어를 준비하라'고 경고한다.

(1) 한 연구에서, 미국 록펠러 대학교의 장-로랑 카사노바(감염병 유전학)가 이끄는 연구팀은 전 세계의 중증 COVID-19 환자 987명에게서 채취한 혈액을 분석했다. 그 결과 10.2%의 환자에게서 환자 자신의 1형 인터페론을 공격해 중화하는 항체가 발견되었다. 감염된 환자의 한 하위그룹은 1형 인터페론의 혈중 농도가 지극히 낮거나 탐지되지 않았다. 실험실 연구에서, 문제의 항체는 인터페론을 불활성화시켰고, 환자의 혈장에 노출된 세포들은 신종 코로나바이러스의 침입을 격퇴하지 못하는 것으로 나타났다.

그에 반해 대조군(경증 내지 무증상 감염자)에 속하는 663명 중에서는, 그런 유해한 항체가 전혀 발견되지 않았다. 또한 그 항체들은 전체 인구에서도 드물어, 1,200명의 건강한 사람 중 0.33%에서만 검출되었다. "이번 연구결과가 의미하는 것은, 중증 COVID-19 중 10% 이상은 면역계 자체에 대한 자가면역 공격(autoimmune attack)이라는 것이다"라고 카사노바는 말했다.

그런데 남성 환자들이 우세하다는 것은 뜻밖이다. 왜냐하면 자가면역질환은 여성들에게 더 많기 때문이다. "우리가 선호하는 가설은, 그 보호능력이 X 연관 열성 형질(X-linked recessive trait)이라는 것이다"라고 카사노바는 말했다. "두 개의 X 염색체를 보유한 여성들은 보호되지만, 하나만 가진 남성들은 그렇지 않다." 이와 같은 가설을 뒷받침하는 것은, '자가항체를 가진 중증 환자들' 사이에서 '하나의 X 염색체를 침묵시키는 희귀질환'을 보유한 여성이 발견되었다는 것이다.

만약 이번 연구가 타당하다면, 노인들이 중증 COVID-19에 취약한 이유도 설명할 수 있을 것으로 보인다. 자가항체를 보유한 중증 COVID-19 환자 중 절반이 65세 이상이었기 때문이다.

(2) 두 번째 논문에서는, 유전적 결함이 첫 번째 논문과 동일한 결과(SARS-CoV-2에 대한 불충분한 인터페론 반응)로 귀결되는 것으로 밝혀졌다. 연구팀은 659명의 중증 COVID-19 환자와 534명의 대조군(경증 내지 무증상 환자)에서 채취한 DNA를 분석했다. 그들은 13개의 유전자를 검토했는데, 그 이유는 그 유전자에 결함이 있을 경우 1형 인터페론의 생산 및 사용에 문제가 발생하는 것으로 알려져 있기 때문이었다(그 유전자들의 변이는 치명적 인플루엔자를 비롯한 바이러스 질환의 밑바탕에 깔려 있다). 분석 결과, 중증 COVID-19 환자 중 3.5%가 8개 유전자의 드문 변이를 보유한 것으로 나타났고, 그중에서 혈액 채취가 가능한 환자들은 인터페론 수준이 매우 낮은 것으로 밝혀졌다. 그에 반해 대조군에서 변이를 보유한 사람이 한 명도 없었다. "중증 COVID-19와 관련된, 논란의 여지가 없는 변이가 발견된 것은 이번이 처음이다"라고 판-하마스트룀은 말했다.

"그러나 그것은 빙산의 일각일지도 모른다"라고 허드슨 의학연구소의 인터페론 전문가 폴 허조그는 말했다. "인터페론과의 관련성과 무관하게, 많은 유해한 변이들이 중증 COVID-19의 발병에 영향을 미칠 것이다."

주니가에 따르면, 인터페론에 대한 항체를 만들거나 8개 유전자의 변이를 보유한 사람들 중 입원을 요하는 치명적 바이러스 질환의 병력을 가진 사람이 한 명도 없다고 한다. 이는 1형 인터페론이 다른 바이러스 감염보다 SARS-CoV-2 감염과 더 밀접하게 관련되어 있음을 시사한다"고 그녀는 말했다. "따라서 1형 인터페론 반응을 증강하는 치료법을 시도하는 게 중요하다고 생각된다."

현재 진행 중인 무작위 임상시험 중에서, 인터페론을 이용해  SARS-CoV-2를 무찌르려는 임상시험(참고 5)은 10여 건이다. 그중 하나는 사우스햄든 대학교의 톰 윌킨슨이 지휘하는 것으로, 소규모 입원환자 그룹을 대상으로 한 임상시험에서 유망한 결과를 보고했다. 그러나 합성 인터페론은 (인터페론의 작용을 억제하는) 변이를 가진 환자나 (인터페론을 공격하는) 항체를 가진 환자들에게 도움이 되지 않는다.

일부 연구자들은 "인터페론을 중화하는 항체는 중증 COVID-19의 결과이지 원인이 아니다"라고 경고한다. 마운트 사이나이 대학교의 미리암 메라드(면역학)에 따르면, 인터페론 중화항체는 질병의 진행과정에서 생겨났을 수 있다고 한다. "환자들이 종전에 치명적인 바이러스 감염을 겪지 않은 건, 바로 그 때문일 수 있다"고 그녀는 말했다.

그러나 카사노바에 따르면(그는 감염병에 대한 취약성을 부여하는 변이를 발견한 경력이 있다), 강력한 인과관계 사례가 있다고 한다. 그의 지적에 따르면, 일부 환자에게서 채취한 기존의 혈액샘플을 분석한 결과, SARS-CoV-2에 감염되기 전 항체를 보유했던 것으로 밝혀졌다고 한다. "감염에 반응하여, 인체가 고수준의 항(抗)인터페론 항체를 신속히 생성했을 가능성은 낮다"고 그는 주장했다.

에든버러 대학교에서 인터페론 신호전달을 연구하는 야닉 크로는, 이번 논문들을 가리켜 "쇼킹"하다고 했다. 그 부분적 이유는, 남성이 여성보다 막가파 유전자를 보유할 확률이 훨씬 더 높다는 것이다. "그런 항체를 검사하는 테스트는 신속히 개발될 수 있으며, 마땅히 그래야 한다"고 그는 말했다. "그래야만 이번 연구의 타당성이 검증될 것이다." 전 세계적으로 수천만 명의 사람들이 COVID-19에 걸렸음을 감안할 때, 10%는 엄청난 수치이며, 시사점이 매우 중요하다는 것이 그의 생각이다.
 

※ 참고문헌
1. https://twitter.com/casanova_lab/status/1309190224594038784?s=20
2. https://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.abd4570
3. https://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.abd4585
4. https://www.sciencemag.org/news/2020/08/fda-s-green-light-treating-covid-19-plasma-critics-see-thin-evidence-and-politics (한글번역 https://ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=320888&SOURCE=6)
5. https://science.sciencemag.org/content/369/6500/125.summary

※ 출처: https://www.sciencemag.org/news/2020/09/hidden-immune-weakness-found-14-gravely-ill-covid-19-patients
 

그리고 잘 지내시나요, 올리버 색스 박사님?

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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