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초소형 다기능 브레인칩, 뇌의 활동을 다각도로 분석
Bio통신원(KIST)
<KIST 조일주 박사, 채의규 학생연구원>
뇌에 존재하는 여러 종류의 신경전달물질은 신경세포들간의 신호전달 과정에서 핵심적인 역할을 한다. 신경전달물질의 농도가 정상보다 높거나 낮으면 다양한 뇌질환을 유발하며, 이를 치료하기 위해 신경전달물질을 투여하기도 한다. 따라서 뇌질환의 원인규명이나 치료과정에서는 신경전달물질 농도의 정확한 측정이 중요하다.
그동안 뇌 속 신경전달물질의 농도를 측정하기 위해서는 0.5mm 크기의 뇌척수액 추출용 유체관을 삽입해야 했다. 이는 뇌 조직의 손상을 유발할 수 있을 뿐만 아니라, 유체관이 뇌의 여러 부위에 걸쳐 있게 되어 특정 뇌 부위에서의 신경전달물질 분석이 어려웠다. 또한 뇌가 정상적으로 활동하는지 판단하는 주요한 지표인 뇌 신호를 측정할 수 없어서 신경전달물질과 뇌활동과의 상관관계 분석이 어려웠다.
한국과학기술연구원(KIST) 뇌과학연구소 조일주 단장 연구팀은 이러한 한계점을 극복하기위해 뇌척수액 추출용 유체 채널, 약물 주입용 유체 채널, 뇌 신호 측정용 전극이 집적된 초소형 다기능 브레인 칩을 개발했다고 밝혔다.
연구진은 앞서 2019년 세계 최초로 약물주입, 신호측정이 동시에 가능한 브레인칩을 개발해 국제학술지에 게재한 바 있다. 연구진은 뇌의 활동을 분석하는데에는 뇌에서 나오는 전기적 신호뿐만 아니라 뇌척수액의 분석이 중요한 도구인 점에 착안해 브레인 칩에 뇌척수액 추출용 유체관을 추가로 집적했다. 개발한 칩은 기존의 상용 뇌척수액 추출 기기보다 1/8배 작은 크기로 삽입과정에서 뇌조직의 손상을 최소화하고, 신경전달물질과 뇌 신호를 동시에 관찰해 뇌 활동 정밀 분석을 가능하게 했다. 또한 작은 유체관을 통해 낮은 압력으로 뇌척수액을 추출하기 때문에 장기간 사용시에 채널이 막히는 현상을 최소화 할 수 있었다.
연구팀은 개발된 다기능 브레인 칩을 살아 있는 생쥐 뇌에 삽입하여 뇌척수액을 추출함과 동시에 뇌 신호를 측정했다. 또한 신경 활동을 조절하는 약물을 생쥐에게 투약한 후 시간별로 신경전달물질과 뇌 신호 변화를 측정해, 뇌질환 치료약물의 효과를 다각도로 검증하는 실험을 수행했다. 그 결과 개발된 브레인칩이 뇌질환 치료제의 검증을 위한 새로운 도구로 사용할 수 있음을 확인했다.
KIST 조일주 단장은 “새로운 신경전달물질 측정용 브레인 칩은 크기가 작으면서도 다양한 기능을 한번에 구현할 수 있어 뇌손상을 최소화하고 뇌질환 원인 및 치료제 등을 연구하는데 유용한 도구가 될 것이다. 우리가 개발한 시스템이 다양한 뇌 질환 모델 동물에 적용되어 효과적인 뇌 질환 치료제를 개발하는 데에 기여 할 것으로 기대된다.”라고 밝혔다.
본 연구는 과학기술정보통신부 지원으로 한국연구재단의 뇌과학원천기술개발사업과 KIST 주요사업으로 수행되었으며, 이번 연구 결과는 ‘Biosensors and Bioelectronics’ (IF: 10.258, JCR 분야 상위 0.580%) 최신 호에 게재되었다.
* (논문명) Bimodal neural probe for highly co-localized chemical and electrical monitoring of neural activities in vivo
- (제1 저자) 한국과학기술연구원 채의규 학생연구원
- (교신저자) 한국과학기술연구원 조일주 책임연구원
연구 결과 개요
1. 연구 배경
최근 뉴스를 통해 자주 등장하는 조현병은 물론, 퇴행성 뇌 질환인 파킨슨병, 알츠하이머병 등은 신경세포가 생성하는 신경전달물질과 깊게 연관되어 있다고 알려져 있다. 뇌 질환 환자들은 일반인보다 뇌 신경전달물질 수치가 비정상적으로 높거나 낮다. 따라서 비정상적인 신경전달물질의 수치를 정상 수치로 조절할 수 있는 약물이 치료제로 사용되기도 한다. 실제 임상에서 사용되는 우울증, 파킨슨병 등의 치료제도 신경전달물질에 기반을 두고 있다. 이처럼 뇌 질환 연구에서 신경전달물질의 중요성이 계속해서 강조되어 왔지만, 신경전달물질의 측정 방법은 간단하지 않다. 신경전달물질을 측정하기 위해서는 큰 유체 관을 뇌에 삽입해 뇌척수액을 추출해야 한다. 이는 뇌의 조직손상을 유발하고 그로 인해 여러 부작용을 일으킬 수 있다. 또한, 기존 시스템에서는 신경전달물질과 뇌 신호(신경 신호의 활동)를 동시에 측정하는 것이 불가능했기 때문에 신경전달물질의 변화가 뇌 활동에 어떤 영향을 미치는지 정밀하게 분석하기 어려웠다. 이에, 본 연구팀은 신경 조직 손상을 최소화하고 신경전달물질과 뇌 신경 신호 동시 측정으로 뇌 신경 활동을 정밀하게 측정할 수 있는 새로운 시스템 개발을 통해 뇌 질환 발병 원인을 규명하고 새로운 뇌 질환 치료제를 개발하는 연구에 기여하고자 하였다.
2. 연구내용
본 연구에서는 단일 구조에서 신경전달물질들과 뇌 신호를 동시에 측정하는 새로운 초소형 브레인 칩을 개발하였다. 이 브레인 칩은 뇌척수액 추출을 위한 미세 유체 채널들과 뇌 신호 측정용 전극들이 하나의 구조로 통합했음에도 불구하고 기존 상용화된 유체관에 비해 크기를 1/8로 줄여 뇌 속 삽입과정에서 발생하는 조직손상을 최소화하였다. 또한 새로 개발된 브레인 칩으로 신경전달물질과 신호를 동시에 관찰할 수 있음을 입증하는 다양한 실험 결과들을 보여주었다. 신경전달물질 관찰을 위해 뇌척수액 추출하는 과정에서 발생하는 체액의 흐름이 뇌 신호의 관찰을 방해하지 않으면서 동시에 충분히 뇌척수액을 추출할 수 있는 유량을 시뮬레이션으로 계산하였다. 나아가 생쥐에 신경 조절 약물 주입을 통해 신경전달물질과 뇌 신호 조절을 유도하였고, 동시 관찰을 통해 성공적인 신호 조절 결과를 확인하였다.
3. 기대효과
본 연구에서 개발한 시스템은 다양한 신경전달물질의 농도 변화 및 뇌 신호의 변화에 따른 뇌 질환 발병기전을 규명을 가능하게 할 것이다. 또한, 다양한 치료제 후보물질들을 주입하면서, 신경전달물질 및 뇌 신호를 변화 관찰을 가능하게 함으로써 뇌질환 치료제의 효능을 다각도로 평가할 수 있어, 뇌질환 치료제의 개발을 앞당기는 데에 이바지할 것으로 기대된다.
연구 결과 문답
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
◯ 최근 뇌질환 치료제로 신경전달물질을 사용하려는 시도가 각광을 받고 있어, 뇌질환과 신경전달물질의 상관관계를 밝히는 연구가 주목을 받고 있으며, KIST 뇌과학연구소에서도 관련 연구가 활발히 진행되고 있음. 하지만, 효과적인 분석 툴이 없어서, 여러 뇌연구자들로부터 새로운 툴 개발 요구가 있었음
◯ 본 연구팀에서는 이러한 수요를 위하여, 약물 전달을 위한 유체 채널과 뇌척수액 추출을 위한 유체 채널, 신호측정용 전극이 집적된 본 시스템을 개발하였음
◯ 신경세포는 외부 자극에 굉장히 민감하기 때문에 신경세포의 자극을 최소화하면서 뇌척수액을 추출할 수 있는 조건을 만족하는 브레인칩을 신경과학자들의 협력연구를 통하여 찾을 수 있었으며, 이러한 과정을 거쳐 본 연구를 완성할 수 있었음
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
◯ 기존 연구에서도 뇌척수액을 추출과 동시에 뇌 신호를 관찰하고자 하는 목표의 연구가 있었으나, 실제 생체 내에서 작동하는 시스템을 보여주지는 못하였음. 뇌척수액 추출은 뇌 조직에서 체액의 흐름을 발생시키는데, 이 때문에 신경세포가 안정된 상태를 유지하는 것을 방해함. 따라서, 뇌척수액 추출과 뇌 신호을 동시에 수행하는 것이 어려웠음
◯ 본 연구에서는 작은 유체관을 통하여 낮은 압력과 유체 속도로 뇌척수액 추출과정에서 발생하는 조직손상을 최소화하여, 장기간 안정적으로 뇌척수액 추출이 가능하였음
◯ 또한, 개발된 브레인 칩은 기존 선행 시스템보다 1/4배, 상용화된 시스템보다 1/8배 작은 크기를 가져 삽입과정에서 발생하는 조직손상을 최소화할 수 있다는 기술적 진보성이 있음
□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나?
◯ 개발된 시스템을 뇌 질환 동물에 적용하여 뇌 질환의 발병 원인을 파악하고 치료약물의 효능을 평가하는 용도로 사용 가능함. 치료 약물의 주입에 따른 신경전달물질의 변화를 실시간으로 관찰하여 단기적인 약물의 효능을 바로 관찰할 수 있음
◯ 나아가, 치료 약물을 장기간 복용한 뇌 질환 동물에서 신경전달물질뿐만 아니라 뇌 신호의 변화를 관찰하여 지속적인 치료 효과와 부작용 등을 직접적으로 평가할 수 있음
□ 기대효과와 실용화를 위한 과제는?
◯ 현재 시스템은 추출된 뇌 척수액 내의 신경전달물질을 측정하기 위하여 정밀 분석 장비가 필요하여, 실시간 측정이 어렵다는 단점이 있음. 신경전달물질 측정 센서를 브레인칩에 집적하여 실시간 측정 기능을 구현하고, 무선 시스템 집적으로 행동하는 동물에 적용이 가능하면, 좀 더 다양한 뇌질환 치료제 개발에 적용이 가능할 것임
[그림 1]
개발된 브레인 칩의 전자현미경 사진
[그림 2]
유체 및 전기인터페이스가 패키징된 브레인 칩
[그림 3]
생쥐 뇌에서 신경 활동을 자극하는 약물 주입으로 인한 뇌 신호 및 신경전달물질들의 변화를 관찰
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