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위암 원인균 헬리코박터의 cagA 암유전자 복제 수 변화 기전 규명
의학약학 한국연구재단 (2022-04-14)

전 세계 인구의 절반 이상이 감염되어 있는 헬리코박터 파일로리. 이는 사람의 위에 서식하는 세균으로, 위암을 비롯한 위장질환 발생의 주원인 중 하나이다.

위암 원인균인 헬리코박터 파일로리의 cagA* 유전자 수가 숙주**의 면역 상태에 따라 변화한다는 사실을 국내 연구진이 규명하였다.
   * cagA (cytotoxin-associated gene A, 세포독소 관련 유전자 A) : 헬리코박터 파일로리의 가장 중요한 독성인자 중 하나로, 위 상피세포가 암세포로 변화하는 데 영향을 미친다.
   ** 숙주 : 헬리코박터 파일로리 세균이 기생할 수 있는 동물을 말한다.

한국연구재단은 차정헌 교수(연세대학교) 연구팀이 유전자변이 쥐를 이용한 PMSS1 균주 감염 연구를 통해 헬리코박터 파일로리가 숙주 면역상태에 반응하여 cagA 암유전자 수를 변화하는 병독성 조절기전을 가진다는 사실을 규명했다고 밝혔다.
   * PMSS1 균주 : 헬리코박터 파일로리 임상균주 중 마우스 감염 연구에 사용되는 대표적 야생 균주

이는 헬리코박터 파일로리가 숙주를 공격할 것인지, 아니면 숙주 면역을 피할 것인지 결정하는 기전을 이해하는데 중요한 기초자료가 될 것으로 기대된다.

헬리코박터 파일로리는 주사기 모양과 유사 구조물인 제4형 분비계*를 이용하여 위 상피세포 안으로 CagA** 단백질을 주입, 숙주의 세포 내 신호전달체계를 교란하여 위암을 유발할 수 있다.
   * 제4형 분비계(Type IV secretion system) : 세균 내부의 물질을 외부로 전달하는 데 사용되는 주사기 모양의 구조물로, 헬리코박터 파일로리는 이를 이용하여 CagA 단백질을 숙주세포 내로 주입한다. 
   ** CagA (Cytotoxin-associated gene A) : 헬리코박터 파일로리의 cagA 유전자에서 발현되는 단백질.

CagA 단백질은 위 상피세포층을 파괴함으로써 헬리코박터 파일로리가 생존에 필요한 영양분을 얻는 데 도움을 주는 한편, 숙주 면역반응을 유발하여 생존에 악영향을 끼치는 역할을 동시에 가진다. 

이에 연구팀은 헬리코박터 파일로리가 숙주 면역반응에 따라 CagA 단백질 발현을 조절하는 기전을 가질 것이라는 가설을 세워 접근했다.

그 결과, 면역반응이 약한 숙주에 감염된 헬리코박터 파일로리는 cagA 유전자 수가 늘어나 병독성이 강해진 반면 면역반응이 강한 숙주에 감염된 헬리코박터 파일로리는 cagA 유전자 수가 적어져 병독성이 약해졌다. 

차정헌 교수는 “사람의 면역 능력이 떨어지게 되면 헬리코박터 파일로리의 병인 인자 유전형이 병독성이 강한 방향으로 변화되며, 이 변화 때문에 위암과 같은 심각한 위장질환 유발 가능성이 있다”고 전하며 “한국인 헬리코박터 파일로리가 강한 독성인자 유전형을 가지게 된 이유를 밝히는데 중요한 기초연구가 되기를 기대한다”고 덧붙여 말했다. 

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 미생물학 분야 국제학술지 ‘거트 마이크로브(Gut Microbes)’에 3월 15일 온라인 게재되었다.


주요내용 설명

 <작성 : 연세대학교 차정헌 교수>

논문명
Host immune response mediates changes in cagA copy number and virulence potential of Helicobacter pylori
저널명 

Gut Microbes
키워드 
Helicobacter pylori (헬리코박터 파일로리); cagA (세포독성 관련 유전자 A); cagY (세포독성 관련 유전자 Y); immune response (면역반응); virulence(독성)
DOI
10.1080/19490976.2022.2044721
저  자
장성일 교수(제1저자/전북대학교), 로리 M 한센(Lori M. Hansen) 석사(공동저자/UC Davis), 한푸 수(Hanfu Su) 박사(공동교신저자/광저우대학교), 제이 V 솔닉(Jay V Solnick) 교수(공동교신저자/UC Davis), 차정헌 교수(공동교신저자/연세대학교)

1. 연구의 필요성
 ○ 세계적으로 위암으로 인한 사망은 전체 암으로 인한 사망 중 높은 비중을 차지하고 있으며, 위암의 발생률과 사망률은 한국을 포함한 동아시아 지역에서 특히 높다.

 ○ 헬리코박터 파일로리는 사람의 위에 서식하는 세균으로 전 세계 인구의 절반 이상이 이 세균에 감염되어 있다. 헬리코박터 파일로리 감염은 위암을 비롯한 위장질환 발생의 주원인 중 하나이다.

 ○ 헬리코박터 파일로리의 제4형 분비계(type IV secretion system)를 통해 사람의 위 상피세포 내로 주입된 CagA 단백질은 세포의 신호전달체계를 교란하여 위암을 유발한다. 이에 CagA 단백질은 헬리코박터 파일로리의 가장 중요한 독성인자들 중 하나로 간주되어 많은 연구가 이루어져 왔다. 

 ○ 헬리코박터 파일로리의 CagA 단백질은 위 상피세포층을 파괴함으로써 세균이 생존에 필요한 영양분을 획득하는 데 도움을 주는 한편, CagA 단백질에 대한 숙주 면역반응을 유발하여 생존에 악영향을 끼치는 양가적인 효과를 가진다. 이에 본 연구팀은 헬리코박터 파일로리가 숙주 면역반응에 따라 CagA 단백질 발현을 조절하는 기전을 가질 것이라는 가설을 수립하였다.

 ○ 본 연구팀은 선행 연구를 통해 헬리코박터 파일로리의 cagA 유전자 복제 수 변이 현상을 발견하고, 위장질환 환자들로부터 분리된 다수 균주들을 분석하여 이를 확증하였다. 선행 연구에서는 시험관 연구를 통해 cagA 유전자 복제 수가 많을수록 CagA 단백질의 발현량이 많아져 위장질환 발생에 영향을 줄 수 있음을 밝혔으며(mBio, doi: 10.1128/mBio.01779-16), cagA 유전자의 복제 수 변이 현상의 진화적 기원을 추적하였다(Scientific Reports, doi: 10.1038/s41598-019-47240-2).

 ○ 이어서, 생체 내에서 cagA 유전자 복제 수 변이의 역할을 파악하기 위한 후속 연구를 구상하였다. 그 결과, 본 연구를 통해 헬리코박터 파일로리가 다양한 숙주 면역 환경에서 생존 및 증식할 때 cagA 유전자의 복제 수 변이 현상이 어떤 역할을 하는지 규명하고자 하였다.

 2. 연구내용 
 ○ cagA 유전자의 복제 수 변이를 나타내는 헬리코박터 파일로리 PMSS1 균주를 정상 마우스, 면역이 결핍된 형질전환(Rag1-/-) 마우스, 그리고 과도한 면역반응을 나타내는 형질전환(Il10-/-) 마우스에 감염시킨 후, 헬리코박터 파일로리의 cagA 유전자 복제 수와 병독성의 변화를 측정하였다.

 ○ 감염 결과, PMSS1 균주의 cagA 유전자 복제 수가 0개부터 5개 이상까지 다양하게 변화하는 것을 확인하였다. 그리고, 면역반응이 약한 숙주에 감염된 헬리코박터 파일로리는 cagA 유전자 수가 늘어나 병독성이 강해졌고, 면역반응이 강한 숙주에 감염된 헬리코박터 파일로리는 cagA 유전자 수가 적어져 병독성이 약해졌다. 즉, 숙주의 면역반응이 cagA 유전자 수를 변화시키는 선택압으로 작용하였다. 

 ○ 이 결과를 폭넓게 해석하면, 사람의 면역반응 능력이 결핍되어있는 경우에는 헬리코박터 파일로리의 병인 인자 유전형이 병독성이 강한 방향으로 변화되며, 이는 위암과 같은 심각한 위장질환을 유발시키는 주요 원인이 될 수 있다고 해석할 수 있다. 
 ○ 동시에, 헬리코박터 파일로리의 병독성에는 cagA 유전자 복제 수 변화 외에도 cagY 등과 같은 다른 독성인자들 역시 관여함을 알 수 있었고, 이는 헬리코박터 파일로리가 숙주의 면역반응에 대응하여 위 조직에서 장기간 생존하기 위한 복잡한 병독성 조절 기전을 갖고 있음을 시사하는 결과이다.

3. 연구성과/기대효과
 ○ 본 연구 결과는 숙주 환경의 변화가 세균 독성인자의 유전 변이를 유발하여 결과적으로 병독성에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 본 연구에서 적용된 방법론은 cagA 외에도 헬리코박터 파일로리의 다른 독성인자들이 숙주 환경에 의해 변화하는 것을 분석하는데 응용할 수 있다.

 ○ cagA 유전자의 복제 수 변이 능력은 헬리코박터 파일로리의 진화 과정에서 일부 유럽형 균주에서 나타난 현상이다. 이는 헬리코박터 파일로리는 숙주 환경에 적응하고 증식하기 위해 끊임없이 진화하고 있으며, 그 과정에서 나타나는 변이가 병원성에 영향을 미친다는 것을 보여주는 예이다. 현재진행형인 헬리코박터 파일로리와의 전쟁을 위해 기초연구의 역할이 커지고 있다. 

 

헬리코박터 파일로리 cagA 복제 수 변화 기전 생체 내(in vivo) 연구 개요

(그림1) 헬리코박터 파일로리 cagA 복제 수 변화 기전 생체 내(in vivo) 연구 개요
숙주 면역반응의 강도에 따라 헬리코박터 파일로리의 cagA 유전자 복제 수가 변화하고, 이에 따라 병독성이 증감하게 되며, 결국 위암 또는 위장질환 발생에 영향을 미칠 수 있다는 가설을 증명하고자 하는 연구이다.
그림설명 및 그림제공 : 연세대학교 차정헌 교수

헬리코박터 파일로리 감염 동물연구의 개요(위)와,      숙주 면역반응과 헬리코박터 파일로리 병독성 변화 사이의 관계(아래)

(그림2) 헬리코박터 파일로리 감염 동물연구의 개요(위)와,      숙주 면역반응과 헬리코박터 파일로리 병독성 변화 사이의 관계(아래)
면역반응이 강한 마우스는 감염 후 4주, 면역반응이 약한 마우스는 감염 후 8주에 위를 적출하고 헬리코박터 파일로리를 분리하여 그 특성을 분석하였다.
숙주의 면역상태가 저하되면, cagA 유전자 복제 수는 증가하고, 이에 따라 병독성 또한 증가함으로써 위암 및 위장질환을 발병 또는 악화시킬 수 있다. 반대로, 숙주의 면역상태가 증가하면, cagA 유전자 복제 수는 감소하고, 이에 따라 병독성이 감소함으로써, 위암 및 위장질환이 호전될 수 있다.
그림설명 및 그림제공 : 연세대학교 차정헌 교수


연구 이야기

 <작성 : 연세대 차정헌 교수>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

선행 연구에서 헬리코박터 파일로리의 일부 임상균주에서 cagA의 복제 수 변이가 일어남을 발견하였습니다. 이 연구는 시험관 연구였기 때문에 이 현상이 헬리코박터 파일로리의 감염과 위장질환 진행 과정에서 어떤 역할을 하는지는 자세히 알 수 없었습니다. 이것을 해결하기 위한 후속 연구를 계획하던 중, 헬리코박터 파일로리의 다른 독성인자에 대해 연구해 오던 UC Davis의 Jay Solnick 교수가 가지고 있는 동물 모델과 동물 실험을 통해 얻은 균주들을 이용하여 cagA의 복제 수 변이를 연구하면 흥미로운 결과를 얻을 수 있겠다고 판단하였습니다. 2018년 양평에서 열린 한국미생물학회 국제학술 대회에 Jay Solnick 교수를 특별 초청하여 한 자리에서 만날 수 있었고, 이 만남을 계기로 공동연구에 대한 논의와 연구 계획의 수립이 빠르게 진행되었습니다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

한국연구재단 중견연구의 연속적인 지원으로 가능한 성과였습니다. 2014년 연구를 통해 헬리코박터 파일로리의 cagA 유전자 복제 수 변이 현상을 발견하였으며, 환자에서 분리된 균주들에서 이를 확증하였습니다. 이어서 2017년 연구를 통해 cagA 유전자 복제 수 변이 현상의 진화적 기원을 제시하였습니다. 본 연구결과는 2021년 연구를 통해 얻은 성과로, 숙주 면역 반응이 cagA 복제 수에 미치는 영향을 분석하기 위하여 정상 마우스, 면역 결핍, 또는 과잉 면역을 보이는 형질전환 마우스에 헬리코박터 파일로리 PMSS1 균주를 감염시켰습니다. 각기 다른 면역반응을 보이는 마우스로부터, 위 조직에 정착하는 데 성공한 PMSS1 균주들을 배양하여 DNA를 분리하고 Southern blot 및 qPCR 을 통해 cagA의 복제 수를 측정하였습니다. 이어서 CagA 단백질을 숙주세포 내로 주입하는 제4형 분비계의 기능 여부, 그리고 헬리코박터 파일로리의 병독성 사이의 상호 연관성을 분석함으로서 숙주 환경이 이 관계에 미치는 영향도 평가하였습니다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

Jay Solnick 교수가 은퇴를 앞두고 있던 시기였기 때문에 실험실에 실험을 진행할 수 있는 인력이 거의 없는 상황이었고, 분석을 위해 다수의 균주를 미국에서 한국으로 들여오는 것 역시 준비 과정이 번거롭고 운송 과정에서 사고로 시료가 훼손될 수 있다고 판단하였습니다. 그래서 두 연구팀의 논의 결과 당시 박사후연구원이던 장성일 교수가 미국에 방문하여 실험을 진행하기로 하였습니다. 한정된 체류 기간 때문에 실험 물품과 계획을 미리 철저히 준비하기 위해 많은 고민을 하였고, 출국 후에도 화상회의를 통해 양 연구팀이 계속해서 의견을 교환하였습니다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

선행 연구를 통해 cagA의 복제 수 변이 현상을 최초로 보고하였고, 이어서 본 연구를 통해 해당 현상이 면역반응에 대응하기 위해 필요한 기전이란 것을 밝혔습니다. 이는 cagA의 복제 수 변이 현상이 헬리코박터 파일로리의 숙주 환경 적응과 병독성 조절에 관여하는 요소 중 하나임을 시사하는 결과입니다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

이 연구를 통해 숙주 환경이 헬리코박터 파일로리의 cagA 유전자 복제 수 변화를 통해 헬리코박터 파일로리의 병독성에 영향을 끼친다는 것을 알게 되었습니다. 이 기전 연구를 응용하면, 숙주 환경이 헬리코박터 파일로리의 병독성 변화에 미치는 영향을 알아볼 수 있는 동물모델을 만들 수 있을 것입니다. 즉, 헬리코박터 파일로리의 병독성을 높여 위장질환을 악화시키거나, 반대로 헬리코박터 파일로리의 병독성을 낮추어 위장질환을 호전시키는 요인들을 동물실험을 통해 확인할 수 있을 것입니다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은? 

cagA의 복제 수 변이와 더불어, 헬리코박터 파일로리의 다른 독성인자들이 숙주 면역반응에 대해 어떻게 변화하며 질병을 일으키는지에 대해 연구하고자 합니다. 이를 통해 헬리코박터 파일로리가 위장질환을 일으키는 전반적인 기전을 이해하고, 끊임없이 변화하는 헬리코박터 파일로리에 대해 어떻게 대응할 것인가에 대해 고민하고자 합니다.

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