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뇌 속 반응성 별세포의 ‘요소회로’, 치매의 새 원인
의학약학 기초과학연구원 (2022-06-23)

알츠하이머 치매의 기억력 감퇴가 뇌 속 반응성 별세포의 ‘요소회로’ 때문임이 밝혀졌다. 기초과학연구원(IBS) 인지 및 사회성 연구단 이창준 단장 및 주연하 박사 연구팀은 한국과학기술연구원(KIST) 뇌과학 연구소 류훈 단장 연구팀과 함께 별세포 내 요소회로의 존재를 확인하고, 활성화된 요소회로가 치매를 촉진함을 규명했다.

별세포(astrocyte)는 뇌세포를 절반 이상 구성하는 별 모양의 비신경세포다. 알츠하이머나 염증 등 주변 환경에 의해 별세포의 수와 크기가 증가한 ‘반응성 별세포(reactive astrocyte)’는 주변 신경세포에 여러 영향을 미친다. 연구진은 지난 연구에서 반응성 별세포가 마오비(MAO-B) 효소를 발현해 푸트레신(putrescine)으로부터 억제성 신경전달물질인 가바(GABA)를 생성하여 기억력 감퇴를 일으킴을 보고했다. 하지만 반응성 별세포에서 푸트레신이 증가되는 메커니즘은 알려진 바 없었다.

본 연구에서는 주로 간에서 유해한 암모니아를 해독하여 소변의 주성분인 요소를 생성하는 ‘요소회로’가 뇌 속 별세포에도 존재함을 밝혔다. 나아가 반응성 별세포에서 활성화된 요소회로가 푸트레신 및 가바생성을 유도해 치매를 유발함을 확인했다.

연구진은 독성물질인 아밀로이드 베타를 처리한 별세포에서 요소회로를 이루는 효소인 OTC, ARG1, ODC1 등의 활성과 발현량이 증가하고, 합성된 요소의 양도 증가함을 확인했다. 이러한 요소회로의 활성화는 실제 알츠하이머 환자에서도 발견되었다. 이 때 별세포 특이적으로 ODC1을 억제시키면, 요소회로를 통해 생성되는 푸트레신과 가바가 감소함은 물론 알츠하이머 모델 생쥐의 기억력이 회복됨도 확인했다. 요소회로 활성을 억제하여 치매를 일으키는 푸트레신 및 가바를 감소시킴으로써 기억력을 회복할 수 있음을 실험으로 입증한 것이다.

이번 연구는 반응성 별세포가 요소회로를 통해 분비하는 GABA와 기억력이 반비례 관계임을 보여준다. 한편 암모니아를 해독하는 요소회로가 가바 및 활성산소를 촉진하는 양면성을 지님을 알 수 있다.

지금까지 치매의 주원인은 아밀로이드 베타로 여겨졌다. 그러나 임상실험에서 아밀로이드 베타를 제거해도 중증 치매가 지속되어 치매 치료제 개발에 실패했다. 이번 연구에서는 반응성 별세포에 따른 요소회로의 활성화와 그로 인한 GABA 및 활성산소가 치매의 핵심 원인임을 증명했다. 즉 별세포의 요소회로 효소들을 표적으로 한 새로운 알츠하이머 치매 치료제 개발 가능성을 제시한 것이다. 

주연하 박사는 “반응성 별세포의 요소회로 조절에 의한 알츠하이머의 새로운 병리기전을 제시하였다”고 연구의 의미를 밝혔다. 류 훈 박사는 “반응성 별세포의 양면성을 규명함으로써 각종 뇌질환에서의 반응성 별세포의 역할에 초점을 맞추는 계기가 될 것이다”라고 전했다. 이창준 단장은 “새로운 억제제 선도물질로서 요소회로 효소 ODC1의 가능성을 확인했다”며, “전임상 시험을 통해 ODC1 효능과 독성 등을 확인하고 신규 알츠하이머 치매 치료제 개발에 착수할 계획이다”라고 밝혔다.

또한, 이창준 단장은 “이번 성과는 제1 저자인 주연하 박사가 UST 학위과정(지도교수 IBS 이창준 단장) 중 수행한 연구의 성과”라며, “최근 국가적으로 강조되는 젊은 유망 R&D 인재의 양성 측면에서도 의미가 있다”고 전했다.
이 연구는 세계적 학술지‘셀 메타볼리즘(Cell Metabolism, IF 27)’에 6월 23일 0시(한국시간) 온라인 게재됐다.


연 구 추 가 설 명

논문/저널/저자
Astrocytic urea cycle detoxifies Aβ-derived ammonia while impairing memory in Alzheimer's Disease / Cell Metabolism / 2022.06

Yeon Ha Ju, Mridula Bhalla, Seung Jae Hyeon, Ju Eun Oh, Seonguk Yoo, Uikyu Chae, Jea Kwon, Wuhyun Koh, Jiwoon Lim, Yongmin Mason Park, Junghee Lee, Il-Joo Cho, Hyunbeom Lee, Hoon Ryu, and C. Justin Lee

연구내용 보충설명
본 연구는 알츠하이머에서 활성화된 별세포의 요소회로의 변화와 역할에 관한 연구이다. 정상 별세포에서는 일반적인 요소회로와 달리 순환하지 않는 불완전한 요소회로를 보이나, 알츠하이머 조건의 별세포에서는 요소회로가 순환하며 활성화됨을 확인했다.
또한, 아밀로이드 플라크로 인하여 암모니아의 레벨이 증가하였으며, 이때 독성이 강한 암모니아를 보다 독성이 낮은 요소로 바꾸기 위하여 요소회로가 활성화 된다는 것을 발견했다.
별세포에서 요소회로 효소인 ODC1을 억제하면 푸트레신과 GABA의 생산을 효과적으로 줄일 수 있었으며, 이는 전기생리학적 실험과 면역학적 실험을 통해 확인했다.

연구 이야기

[연구 과정] 
알츠하이머는 흔히 발생하는 치명적인 퇴행성 뇌질환이지만 아직까지 병의 진행을 막는 치료제는 개발되지 않았다. 그동안의 연구는 주로 아밀로이드 베타나 신경세포의 사멸에 초점을 둔 치료제 개발 위주로 진행되어 왔으나, 계속된 임상 실패로 새로운 타겟 세포 및 타겟 물질 탐색에 대한 요구가 높아지고 있다. 
최근에 알츠하이머에서 활성화된 별세포에서 GABA가 많이 생성된다는 연구를 통해 알츠하이머에서의 별세포의 역할에 대한 활발한 연구를 진행하고 있다. 하지만 아밀로이드 플라크로부터 GABA가 생성되는 과정은 아직 밝혀지지 않았으며, 이 과정을 밝히게 된다면 별세포가 알츠하이머에서 어떠한 역할을 하는지에 대한 전반적인 과정을 이해할 수 있다. 이러한 점에서  별세포에 대한 연구의 필요성을 느끼게 되었고, 이는 이번 연구의 출발점이 되었다.
연구 초기에는 아밀로이드 베타로 인해 암모니아가 발생하는 것을 발견함에 따라 요소회로와의 관계성을 확인하는 실험을 진행하였고, 요소회로 존재 자체에 대한 입증을 위하여 요소회로를 이루는 효소의 유전자·단백질 상태를 측정했다.
이어서 실제 알츠하이머 환자에게서도 요소회로가 증가하는지를 마우스 모델을 통해 확인하였으며, 더 나아가 요소회로의 효소를 억제하였을 때,  알츠하이머 모델마우스의 기억력이 회복되는 것을 마우스 행동실험을 통해 확인했다. 이러한 실험 결과는 요소회로가 새로운 알츠하이머 치료 타겟이 될 수 있음을 시사한다.

[어려웠던 점] 
요소회로와 알츠하이머의 연관성에 대한 연구가 진행된 사례가 많이 없어 요소회로의 존재 자체를 입증해야 하는 점에 어려움이 있었다. 요소회로는 주로 인체 내부 장기 중 간과 신장에 존재하는 것으로 알려져 있었기 때문에 뇌 안에 실제로 요소회로가 존재하는지 확인하기 위한 실험에 집중했다.
요소회로의 존재를 확인하기 위해 뇌 안의 요소회로 효소들의 레벨을 테스트하여 각각의 효소가 얼마만큼 존재하는지 각종 실험을 통해 관찰했다. 또한, 각 효소의 유전자를 조절함에 따라 분비되는 GABA 및 푸트레신의 양을 측정하기 위하여 대량의 유전자를 조절할 수 있는 shRNA* system을 개발하여 유전자 조절에 따라 생성되는 대사물질을 측정할 수 있었다. 
실험결과, 별세포 내에 요소회로 존재하고 있으며 각각의 효소를 조절함에 따라 대사물질의 양이 변하는 것을 확인했다. 이를 통해 푸트레신과 GABA 대사물질의 생산에 요소회로가 깊게 관여하고 있음을 밝힐 수 있었다.
* shRNA(Short/small hairpin): 인공의 RNA 분자로 RNA 간섭 현상을 통해 표적 유전자의 발현을 억제

[성과 차별점] 
알츠하이머의 원인을 주로 아밀로이드 베타나 신경세포의 사멸에 집중했던 그동안의 연구와 달리, 알려지지 않았던 별세포의 역할에 주목하여 오히려 반응성 별세포의 활성화에 따른 요소회로의 활성화와 그로 인한 GABA 및 활성산소가 알츠하이머 치매 유도의 핵심 요소임을 처음으로 증명하였다는데 차별점이 있다.
또한, 간에 주로 존재한다고 알려져 있던 요소회로가 실제 뇌 안의 별세포에 존재한다는 것을 보여주었으며, 알츠하이머에서 요소회로가 실제 병인으로 작용할 수 있고 이를 조절함에 따라 치매 증상이 완화된다는 것을 확인하여 새로운 알츠하이머의 치료 전략을 제시했다.

[향후 연구계획] 
이번 연구에서 별세포의 요소회로 조절에 의한 알츠하이머의 새로운 병리기전을 제시했다. 가장 눈 여겨 보고 있는 타겟으로 ODC1이 있으나 현존하는 ODC1 억제제가 좋은 활성을 보이고 있지 않아 새로운 약물에 대한 기대가 높은 상황이다. 이를 바탕으로 ODC1의 새로운 억제제 선도물질 라이브러리를 활용하여 알츠하이머 모델에서의 전임상 실험을 통한 효능 평가와 독성 시험을 완료하여 치료제 개발에 착수하고자 한다.
 

뇌 속 반응성 별세포의 요소회로 치매의 새 원인

[그림1] 정상/알츠하이머 상태에서의 별세포의 요소회로 변화
정상 상태에서는 별세포의 요소회로가 순환하지 않는 형태를 보이나, 아밀로이드 플라크와 같은 알츠하이머 컨디션에서는 별세포의 요소회로가 순환하며 효소들이 더욱 활성화된 형태를 띈다. 

 

뇌 속 반응성 별세포의 요소회로 치매의 새 원인

[그림 2] 알츠하이머 환자에서 보이는 요소회로 효소의 증가 
알츠하이머 환자 뇌에서도 별세포 특이적으로 요소회로 효소 (OTC, ARG1, ODC1)이 증가한 것을 확인함. 

 

뇌 속 반응성 별세포의 요소회로 치매의 새 원인

[그림 3] 요소회로 효소(ARG1, ODC1)의 조절에 따른 별세포의 GABA 분비 감소
별세포의 요소회로 효소 (ARG1, ODC1)을 조절함에 따라 별세포에서 분비되는 GABA가 감소함을 확인하였으며, 이는 요소회로가 별세포의 GABA 생성을 조절하는 upstream 경로라는 것을 보여줌. 

 

뇌 속 반응성 별세포의 요소회로 치매의 새 원인

[그림 4] 별세포의 요소회로 효소(ARG1, ODC1)의 조절에 따른 기억력 회복 및 GABA와 기억력의 반비례 관계성 
알츠하이머 모델에서 별세포의 요소회로를 조절함에 따라 망가져 있던 기억력이 회복됨을 보였음. 또한 별세포가 분비하는 GABA와 기억력간의 반비례하는 관계성을 볼 수 있었으며 이는 별세포의 GABA양에 따라 기억력의 회복이 가능함을 제시함. 

 

뇌 속 반응성 별세포의 요소회로 치매의 새 원인

[그림 5] 별세포 ODC1 억제 조절이 알츠하이머의 새로운 치료제 개발 표적이 될 수 있음을 시사
별세포의 ODC1 억제조절이 알츠하이머의 새로운 치료제 개발 표적이 될 수 있으며 이는 알츠하이머 뿐만 아니라 활성화된 별세포가 보이는 다른 질병들에서도 요소회로 기작을 통해 증상을 완화하거나 치료할 수 있다는 것을 시사함. 

 

뇌 속 반응성 별세포의 요소회로 치매의 새 원인

[그림 6] 별세포의 Urea cycle과 양면성을 보여주는 Cell Metabolism 커버 이미지 
별세포의 urea cycle은 암모니아를 해독하는 좋은 면과 푸트레신과 GABA를 생성하는 안좋은 역할을 동시에 하고 있으므로 양면성을 가지고 있음. 이를 별세포의 이미지로 형상화하여 그린 Cell Metabolism 커버 이미지. 

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