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미생물 이용하여 고효율 루테인 생산 기술 최초 개발
생명과학 KAIST (2022-08-17)

KAIST는 생명화학공학과 박선영 박사(現 LG화학)와 은현민 박사과정생을 포함한 이상엽 특훈교수 연구팀이 `루테인을 생산하는 미생물 균주 개발'에 성공했다고 17일 밝혔다.

루테인(lutein)은 눈을 산화 손상과 자외선으로부터 보호하며, 주로 계란의 난황과 과일 등에 함유된 영양물질이다. 루테인은 노안, 백내장 등의 예방 및 치료 효과가 있어 눈 영양제로 많이 판매되며, 이외에도 화장품과 동물사료에도 사용되고 있다. 노령화와 전자기기 사용 시간 증가에 따라 루테인 수요와 시장 규모는 빠르게 증가하는 추세다.

해당 연구 결과는 국제 학술지인 `네이쳐 카탈리시스(Nature Catalaysis)'에 8월 4일 게재됐다.
 ※ 논문명 : Metabolic engineering of Escherichia coli with electron channeling for the production of natural products
 ※ 저자 정보 : 이상엽(한국과학기술원, 교신저자), 박선영(한국과학기술원, 제1저자, 현 LG화학), 은현민 (한국과학기술원, 제2저자), 이문희(한국과학기술원, 제3저자) 포함 총 4명

현재 시장에 공급되고 있는 루테인은 주로 금잔화(marigold) 꽃에서 추출해 생산되지만, 금잔화 꽃의 재배에는 대지와 시간, 노동이 많이 요구된다는 점에서 대량으로 공급하기에 비효율적이다. 그 대안으로 화학적 합성 방법도 제시돼왔지만, 비대칭적인 화학 구조와 다양한 이성질체의 존재로 인해 이 또한 비효율적이다.

이러한 문제를 해결하기 위해 루테인을 친환경적이며 고효율로 생산하는 미생물 세포 공장을 개발하려는 노력이 이뤄지고 있다. 시스템 대사공학은 효과적인 미생물 균주 개발을 위해 필요한 핵심 전략으로, KAIST 이상엽 특훈교수가 창시한 연구 분야다.

KAIST 이상엽 특훈교수 연구팀은 미생물의 대사회로를 조작하는 기술인 대사공학을 이용해 대장균 내 루테인 생산 대사회로를 구축했으며, 이로써 값싼 바이오매스의 주원료인 글리세롤을 탄소원으로 사용해 고부가가치의 루테인을 생산하는 대장균 균주를 개발했다고 연구팀 관계자는 설명했다.

연구팀은 개발한 대장균 균주에 추가로 시스템 대사공학 기술과 대사회로의 전자 채널링 전략을 도입함으로써 대장균으로부터 루테인을 고효율로 생산할 수 있는 기술 개발에 성공했다.

대사회로 상 여러 생화학적 반응에 관여하는 효소는 원하는 목표 화학물질로의 대사 흐름을 방해하기에 그동안 루테인을 특정량 이상으로 생산할 수 없었다. 연구진은 병목 단계의 효소들을 그룹화해 세포 내 효소 주변의 기질들과 전자들의 농도를 높일 수 있는 기질 채널링 및 전자 채널링 효과를 만들었으며, 그 결과 루테인 생산을 위한 대사 흐름이 강화되면서 대장균을 이용해 루테인을 고효율로 생산하는 데 성공했다.

연구팀은 또한 동일한 전자 채널링 전략을 사용해 대장균에서 자몽의 향기 성분인 누카톤(nootkatone)과 항노화 천연화합물인 아피게닌(apigenin) 등을 생산하는 데 성공했다.

연구에 참여한 박선영 박사는 “천연자원으로부터의 비효율적인 추출법을 대체할 수 있는 미생물 기반의 고효율 루테인 생산 기술을 개발했다는 점에 의의가 있다”며 “이번 기술을 활용해 미생물 기반의 의약품, 영양 보조제 등의 제품을 만드는 데 한 단계 앞으로 나아갈 수 있을 것”이라고 밝혔다.

이번 연구는 KAIST 이상엽 특훈교수 연구팀에 의해 과학기술정보통신부가 지원하는 기후환경연구개발사업의 ‘바이오화학산업 선도를 위한 차세대 바이오리파이너리 원천기술 개발 과제’와 농촌진흥청이 지원하는 농업미생물사업단 (단장 장판식)의 ‘카로티노이드 생산 미생물 세포공장 개발’ 과제(과제책임자 국립농업과학원 김수진 박사)의 지원을 받아 수행됐다.

□ 연구 배경 
  ㅇ 노령화와 전자기기 사용량에 따라 루테인을 포함한 눈 건강을 위한 건강기능식품에 대한 소비가 증가하는 추세이다. 산화 손상과 자외선으로부터 눈을 보호하는데 주요한 역할을 하는 루테인은 노안, 백내장 등의 예방 및 치료 효과가 있어 눈 영양제로 많이 판매되고 있지만, 현재 시장에 공급되는 루테인은 금잔화 꽃에서 추출된 형태로 판매되고 있다.
  ㅇ 그러나 금잔화 꽃에서 얻는 루테인은 생산에 대지, 시간, 노동이 많이 요구된다는 한계가 있으며, 대량생산을 위한 화학적 합성 방법도 제시되어 왔지만 비대칭 화학 구조와 다양한 이성질체의 존재로 인해 이 또한 비효율적이다.
  ㅇ 이러한 문제를 해결하기 위해 루테인을 친환경적이며 고효율로 생산하기 위한 미생물 세포 공장을 개발하려는 노력이 이루어지고 있으며, 이에 KAIST 박선영 박사와 은현민 박사과정생 (지도교수 이상엽 특훈교수) 연구팀은 글리세롤로부터 루테인을 고효율로 생산할 수 있는 대장균 균주 개발 연구를 수행했다.
 
 □ 연구내용
  ㅇ 그동안 미생물 내 대사회로를 조작하여 루테인을 생산하고자 하는 연구들이 많이 이루어져 왔지만, 루테인 외의 부산물이 많이 생산되었기에 특정량 이상의 루테인을 생산할 수 없었다. 이는 루테인 생산쪽으로의 대사 흐름을 강화하는 단계가 주 병목 단계인 것으로 파악되었다.
  ㅇ 본 연구진은 루테인 생산 경로 상의 병목 단계로 파악되는 대사반응에 기질 채널링과 전자 채널링 전략을 도입함하였다. 효소들을 스캐폴드화 하여 세포 내 효소 주변의 기질들과 전자들의 농도를 높일 수 있는 기질 채널링 및 전자 채널링 효과를 만들었으며, 그 결과 루테인 생산을 위한 대사 흐름이 강화되면서 대장균을 이용하여 루테인을 고효율로 생산하는 데 성공했다.
  ㅇ 연구진은 또한 동일한 전자 채널링 전략을 사용하여 대장균에서 자몽의 향기 성분인 누카톤과 항노화 천연화합물인 아피게닌 등을 생산하는 데 성공했다.
  ㅇ 이번 연구를 통해 폐목재, 잡초 등의 산업공정의 부산물로 생산되는 값싼 바이오매스인 글리세롤을 탄소원으로 사용해 루테인을 고효율로 생산하는 대장균 균주를 개발했다고 연구팀 관계자는 설명했다.
 

연구이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

디지털 기기의 사용량이 급증함에 따라 안구질환도 함께 증가하는 추세이며, 눈 건강 관리에 대한 필요성이 증가하였다. 눈 건강을 위한 영양제로 잘 알려진 루테인은 잔토필(Xanthophyll) 계열의 황반색소로서 눈을 산화 손상과 자외선으로부터 보호하며, 주로 계란의 난황과 과일 등에 함유되어 있다. 루테인은 노안, 백내장 등의 예방 및 치료 효과가 있어서 눈 영양제로 많이 판매되며, 이외에도 화장품과 동물사료에도 사용되고 있다. 현재 시장에 공급되는 루테인은 금잔화 꽃에서 추출된 형태로 판매되고 있지만, 이는 대지, 재배, 노동이 많이 요구된다는 한계가 있다. 루테인 대량생산을 위한 화학적 합성 방법도 제시되어 왔지만 비대칭 화학 구조와 다양한 이성질체의 존재로 인해 이 또한 비효율적이다. 따라서 본 연구팀은 위와 같은 문제를 해결하기 위하여, 값싼 탄소원인 글리세롤을 이용하여 루테인을 미생물로부터 고효율로 생산하는 방법 개발 연구를 수행하게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

본 연구팀에서 계속 연구를 진행해왔었던 미생물 대사공학을 통한 카로티노이드 생산 중, 잔토필 계열의 루테인 생산 가능성에 주목했다. 눈 건강에 대한 소비자들의 인식이 높아짐에 따라 미생물을 이용하여 루테인을 더 효율적으로 생산할 수 있는 방법을 고안하고자 하였다. 이에 따라 미생물의 대사회로를 조작하는 기술인 대사공학을 이용하여 대장균에 루테인 생산경로를 도입 후 대사흐름 강화 전략을 적용하였다. 병목단계로 지적되어온 대사 반응들의 효율을 높이고자 기질 채널링과 전자 채널링 전략을 도입함으로써 루테인 외의 부산물 형성을 줄이고 루테인 생산성을 향상시킬 수 있었다. 이번 연구를 통해 글리세롤을 단일 탄소원으로 사용해 루테인을 고효율로 생산하는 대장균 균주를 최초로 개발할 수 있었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

연구 초반에는 루테인 외의 부산물 형성이 생산되어 문제를 파악하는데 어려움이 있었으며, 세포 내 기질 채널링과 전자 채널링 효과 형성을 증명하고 관찰하는데 어려움이 있었다. 이를 해결하기 위하여 여러 형태의 기질 채널링 시스템을 대장균에 도입하면서, 전자 채널링의 효과도 발견하여 부산물 형성 문제를 해결할 수 있었다. 또한 여러 조합의 효소들을 대장균 내 발현하여 여러 분석을 진행하였고, 단백질 정제 및 웨스턴 블롯 기술을 이용하여 채널링에 관여하는 단백질들의 형성을 세포로부터 추출하여 관찰하고 채널링 효과를 입증하였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

본 연구는 그 동안 병목단계로 지적되어왔던 루테인 대사경로 내 부산물 형성 반응을 줄이고 기질 채널링과 전자 채널링 전략을 도입함으로써 해당 대사반응의 효율을 높여 루테인의 생산능을 높였으며, 루테인 외에도 다른 천연물 생산 대사경로에 해당 전략을 도입하여 범용적으로 적용할 수 있는 가능성을 보였다. 본 연구를 통하여 개발된 채널링 전략은 천연물의 고효율 생산에도 유용하게 쓰일 것으로 기대된다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

미생물을 활용한 친환경적이고 지속 가능한 방법으로 다양한 고부가가치 천연물을 생산·산업화하기 위한 연구를 지속적으로 진행할 계획이다. 특히 본 연구를 통하여 생산한 루태인의 생산성을 더욱 증대시켜 산업화를 위한 발판을 마련하고자 한다. 그뿐만 아니라 생활에 유용하게 활용될 수 있는 다른 카로티노이드 계열의 물질들을 발굴하여 생산하고자 한다. 본 연구팀은 이로써 국민의 건강 증진 및 보다 편리한 삶에 기여하기 위하여 끊임없이 노력할 것이다.
 

미생물 이용하여 고효율 루테인 생산 기술 최초 개발

 

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  댓글 1 댓글작성: 회원 + SNS 연동  
카카오회원 작성글 언젠*  (2022-08-17 14:47)
1
뛰어난 연구개발 결과에 축하드립니다.
혹시 산업체에서 균주를 분양받아 상업적으로 쓰려면 어떤 절차를 거쳐야 할까요?
상의 드릴 수 있는 전화나 메일 주소가 있으면 부탁드립니다.
 
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