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바이오통신원   
감염병 치료 효과 크게 높이는 新자성나노입자
의학약학 UNIST (2022-09-26)

환자의 혈액에서 바이러스 같은 감염병 원인을 깔끔하게 없애는 기술이 개발됐다. 다제내성균과 사람의 분변에 존재하는 다양한 박테리아 135종을 99% 이상 제거할 수 있는 기술이다. 코로나 바이러스 변이종들도 혈액에서 제거하는 게 가능하다.

UNIST 바이오메디컬공학과 강주헌 교수팀은 자성나노입자 표면을 혈액세포막으로 감싼 ‘혈액세포막-자성나노입자’를 개발했다. 이 입자를 체외에서 순환하는 환자의 혈액에 반응시키면 세균 또는 바이러스 등 병원체를 붙잡은 뒤 자석으로 회수할 수 있다. 적혈구나 백혈구 표면에는 병원체를 붙잡아서 인체를 보호하는 특성이 있는데, 이를 이용해 ‘기능성 자성나노입자’를 만든 것이다.

이번에 개발한 ‘혈액세포막-자성나노입자를 이용한 혈액 정화 기술’을 패혈증이나 중환자실 내 2차 세균 감염환자 치료에 병행하면 치료효과가 클 것으로 기대된다. 특히 중환자실 내 2차 항생제 내성세균 감염 사례가 늘고 있는 만큼, 코로나19 등으로 입원 치료 중인 중환자의 치료와 관리에도 큰 도움을 줄 수 있다. 

패혈증과 사이토카인 폭풍(cytokine storm) 같은 과도한 면역반응은 사람을 죽음에 이르게 할 수 있다. 여기에 대응할 항생제와 항바이러스제, 백신 등은 이미 개발됐지만, 슈퍼박테리아 출현이나 항생제 부작용 또 코로나19처럼 새로운 병원체까지 감당하기는 어렵다. 효과적・범용적 감염증 치료법이 시급한 이유다.

강주헌 교수팀은 개발한 치료법은 혈액세포막의 특성과 자성나노입자를 이용해 혈액에서 병원체를 제거하므로 ‘효과적이고 범용적’이다. 혈액세포막-자성나노입자가 체외에서 순환하는 환자의 혈액을 돌며 병원체를 포획하면 자석으로 꺼내서 몸 밖으로 내보내므로 누구든 어떤 병원체이든 적용할 수 있다. 연구팀은 이 방식으로 감염증의 주원인인 다제내성균과 바이러스 등이 자성나노입자 표면에 코팅된 적혈구와 백혈구의 세포막에서 유래한 물질에 포획되고, 혈액 내 옵소닌과의 상호작용해 병원체 제거 효과가 증가하는 것을 정량적으로 밝혔다. 

쥐(Rat)를 이용한 실험에서는 기존 항생제로 치료가 어렵다고 알려진 메티실린 내성 황색포도알균(methicillin-resistant S. aureus)과 카바페넴 내성 대장균(carbapenem-resistant E. coli)의 치료 효과를 입증했다. 이들 세균에 감염된 쥐에 새로 개발한 혈액 정화 치료를 진행하자, 모두 생존에 성공했다. 또 치료 후 일주일이 지나자 면역 체계가 정상으로 회복됐다. 

제1저자인 박성진 UNIST 바이오메디컬공학과 연구원은 “체내에 존재하는 혈액세포를 사용했고, 병원체를 포획한 자성나노입자는 혈액에서 완전히 제거된다”며 “치료 부작용을 최소화할 수 있어 면역거부반응 등이 없이 치료될 것”이라고 설명했다.

감염된 실험 쥐에 혈액 정화 치료를 연속적으로 진행하자 세균성 감염에 따라 폐나 신장에 침투했던 병원성 미생물의 농도도 줄어들었다. 공동 제1저자인 권세용 UNIST 바이오메디컬공학과 연구교수는 “연속적으로 혈액 정화 치료를 진행하면 병원성 감염에 의한 장기부전 치료에도 도움을 줄 것”이라고 기대했다.

연구책임자인 강주헌 교수는 “우리 몸이 선천적으로 가진 면역대응 원리를 모사해 많은 종류의 감염원인 물질을 사전 진단 없이 일괄적으로 제거할 수 있는 기술”이라며 “앞으로 발생할 수 있는 항생제 내성균 감염이나 새로운 감염병 유행에 신속하게 대응할 수 있는 차세대 감염병 치료 기술로 개발할 계획”이라고 강조했다.

이번 연구에는 UNIST 바이오메디컬공학과의 이민석, 장봉환, 악셀 이구즈만-세딜로(Axel E. Guzmán-Cedillo) 연구원이 참여했으며, 연수 수행은 삼성전자미래기술육성센터와 UNIST의 지원으로 이뤄졌다. 연구결과는 와일리(Wiley) 발간 세계적 학술지, ‘스몰(Small)’ 9월 7일자 온라인판에 공개됐으며, 출판을 앞두고 있다. 

(논문명: Human cell-camouflaged nanomagnetic scavengers restore immune homeostasis in a rodent model with bacteremia)
 

연구 결과 개요

1. 연구배경
 ‘균혈증’은 심각할 경우 ‘중증 패혈증’으로 진행될 수 있으며, 이들의 가장 확실한 치료법은 인체에서 병원체를 제거하는 것이다. 균혈증 치료는 병원성 미생물을 사멸시키는 항생제를 쓰는 게 유일한 치료 수단이다. 하지만 항생제 사용에는 세포독성에 따른 부작용이 뒤따르며, 특히 부적절한 항생제 복용에 의한 슈퍼박테리아도 출현할 수 있다. 이런 문제들이 균혈증의 치료를 점점 더 어렵게 만들고 있다. 바이러스 중증 감염은 병원에서 오랜 기간 입원 치료 중 2차 세균 감염을 유발하는 사례가 많다. 다양한 원인으로 중환자실에서 장기간 입원 치료중인 환자들에게 2차 내성균 감염 사례는 증가하고 있으며, 전 세계적으로 많은 사망자를 발생시키고 있다. COVID-19나 세균성 감염증은 병원체 그 자체뿐 아니라 그에 의해 과도하게 유발된 신체의 면역반응이 장기부전 등을 유발해서 환자를 사망에 이르게 한다. 최근 널리 알려진 ‘염증성 사이토카인 폭풍’이 대표적인 과도한 면역반응이다. 이를 효과적으로 조절해 환자를 치료하는 기술에 대한 필요성이 점점 커지고 있다. 
 
2. 연구내용 
 혈액세포 중 적혈구와 백혈구의 세포 표면에는 선천적으로 다양한 병원체와 결합해 인체를 보호하는 물질이 대거 분포하고 있다. 이런 물질을 이용해 병원체를 잡아낸 다음 몸 밖으로 빼내는 완전히 빼내는 것이 이번에 개발한 기술이다. 병원체를 잡아내는 데는 ‘혈액세포막’을 이용하고, 몸 밖으로 빼내는 데는 ‘자성나노입자’를 쓴다. 본 연구팀은 여기에는 쓸 ‘기능성 자성나노입자’를 만들었다. 자성나노입자의 표면을 혈액세포의 세포막으로 감싼 ‘혈액세포막-자성나노입자’이다. 이 기술을 이용한 혈액 정화 치료의 효과는 다제내성균에 감염된 동물 모델(Rat, 쥐의 일종)로 검증했다. 

 혈액세포막-자성나노입자는 자성나노입자 표면에 면역기능 수행하는 세포의 세포막이 부착한 입자다. 그 표면에는 혈액세포막에 존재하는 다양한 면역 관련 단백질이 있어 면역세포가 다양한 감염증 원인 물질을 포획하는 본래의 능력을 수행한다. 혈액세포막-자성나노입자는 외부에 자기장을 인가하면 포획한 감염증 원인 물질을 연속적으로 제거할 수 있다. 자기장을 이용해 환자의 혈액에서 병원체를 완전히 없애버리는 기술인 것이다. 

 본 연구팀은 다제내성균에 치사량 이상으로 감염된 동물모델(Rat, 쥐의 일종)을 체외 혈액순환 시스템에 결합했다. 실험 쥐의 체외에서 혈액과 혈액세포막-자성나노입자를 연속적으로 혼합해 다양한 종류의 병원체와 염증유발 사이토카인을 제거한 후, 다시 정화된 혈액을 감염동물로 다시 순환시킨 것이다. 

 이 기술로 치료받지 못했거나 항생제 치료만을 받은 실험 쥐는 수일을 넘기지 못하고 모두 사망했다. 반면, 혈액 정화 치료를 받은 실험 쥐는 모두 7일 이상 생존했다. 연구팀은 유전자 발현 분석을 통해 면역 체계가 정상으로 회복한 부분도 확인했다. 특히 혈액세포막-자성나노입자는 135여 종의 박테리아와 다양한 COVID-19 변이종을 비롯한 여러 병원성 바이러스도 혈액에서 높은 효율로 제거 가능했다.

3. 기대효과 
 본 기술을 이용하면 인체 내에서 과도한 면역반응을 일으키는 염증유발 사이토카인(proinflammatory cytokine)과 혈액 내의 병원성 세균, 바이러스, 내독소물질 등을 효과적으로 제거할 수 있다. 과거의 사스, 메르스 감염뿐만 아니라 현재 COVID-19 중증환자의 2차 세균 감염 치료에도 도움을 줄 수 있을 것으로 기대하고 있다. 심지어 당뇨환자의 혈중 당 수치까지도 조절할 수 있어 급성 패혈증뿐 아니라 다양한 감염질환 치료에도 유용할 것으로 보인다. 

 이번에 개발한 기술은 치명률은 매우 높으나 효과적인 치료법이 없는 다제내성균에 의한 균혈증을 효과적으로 치료하는 새로운 감염병 치료 기술이다. 이 기술을 기존 치료법과 함께 사용할 경우 감염병 치료 효과를 획기적으로 높일 수 있을 것으로 기대된다. 또 급성감염병뿐 아니라 다양한 병원체에 의한 만성 감염에 의한 염증반응 및 관련 증상도 치료할 수 있을 것으로 기대된다.
 

혈액세포막-나노자성입자를 활용한 혈액 정화 기술을 나타낸 그래픽 이미지

그림1. 혈액세포막-나노자성입자를 활용한 혈액 정화 기술을 나타낸 그래픽 이미지.
자성나노입자를 혈액세포막을 감싼 입자(오른쪽 아래 파란색 그림)을 체외에서 순환하는 환자의 혈액에 넣고 반응시켜서, 각종 세균과 바이러스 감염원을 포획한 뒤에 자석으로 꺼내는 방법이다. 이 기술은 다제내성균과 사람의 분변에 존재하는 다양한 박테리아 135종을 99% 이상 제거할 뿐 아니라 슈퍼박테리아와 코로나19 바이러스 변이종들도 혈액에서 제거할 수 있다.

 

혈액세포-자성나노입자를 이용한 혈액 정화 기술

그림2. 혈액세포-자성나노입자를 이용한 혈액 정화 기술 
(a) 자성나노입자에 적혈구 및 백혈구 세포막을 코팅해 혈액세포-자성나노입자를 제조한다. 체외 혈액순환장치를 이용해 체외에서 혈액세포-자성나노입자를 섞어 병원체와 결합시키고, 결합된 입자를 미세유체칩과 자석을 이용해 미세유체칩 내에 고정한 후, 병원체와 입자가 제거된 혈액을 다시 체내로 유입시킨다 
(b) 혈액세포의 세포막의 다양한 분자에 의해 다양한 병원체와 염증 유발 사이토카인 및 혈액 내 과도하게 높은 농도로 존재하는 포도당도 제거할 수 있다.

 

혈액세포-자성나노입자를 이용한 카바페넴 내성 E. coli(CR E. coli) 감염 실험쥐 치료


그림3. 혈액세포-자성나노입자를 이용한 카바페넴 내성 E. coli(CR E. coli) 감염 실험쥐 치료.
(a) 이 기술로 치료한 실험 쥐(rRBC-MNV)와 항생제 치료(Colistin) 실험 쥐, 치료를 받지 않은 실험 쥐(Untreated)의 혈중 CR E. coli 수치. 
(b) 실험군의 혈중 내독소(endotoxin) 수치. 항생제 치료를 받은 실험 쥐보다 이 기술로 치료받은 실험 쥐의 혈중 내독소가 훨씬 낮다. 
(c) 실험군의 혈중 염증유발 사이토카인 수치. 이 기술을 사용했을 때 염증유발 사이토카인 수치가 가장 낮아 과도한 면역반응을 조절함을 알 수 있다. 
(d) 실험군의 생존율. 이 기술로 치료할 경우 생존율은 100%를 계속 유지한다.
(e, f) 백혈구(WBC) 수치와 혈소판(Platelet) 수치 역시 7일 이내에 회복된다. 
(g, h) 주요 장기인 폐, 비장, 신장에 침투한 CR E. coli의 농도가 현저히 감소한다.

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