연세대학교 생명시스템대학 이인석 교수 연구팀(차준하 박사과정생)은 미국 하버드 의대 Martin Hemberg 교수 연구팀과의 공동 연구를 통해 최근 대규모로 생산되고 있는 단일세포 유전자 발현 데이터를 이용해 세포 유형(Cell type)마다 특이적인 유전자 소셜 네트워크를 재건하고, 이를 이용해 각 유전자가 다양한 세포의 특성에 미치는 영향력을 분석할 수 있는 기술인 ‘scHumanNet’을 개발했다. 

연구팀은 이 방법으로 유방암, 대장암, 자궁암, 폐암 조직의 T세포, B세포, 골수세포, 내피세포, 섬유아세포 각각 특이적인 유전자 네트워크를 제작해 각 세포 특이적 네트워크에서 연결성이 높은 허브(Hub) 유전자들이 해당 세포의 특징과 관련된 유전자들을 많이 포함하고 있음을 밝혔다. 또한 정상인과 환자의 동일 세포 유형의 유전자 소셜 네트워크 사이에 연결성, 즉 중심성(Centrality)의 차이가 큰 유전자들이 질병에 연관됐을 가능성이 크다는 결과도 보여줬다. 이 개념을 이용하면 새로운 질병 유전자를 발굴할 수 있을 뿐 아니라 기존에 유전학 연구를 통해 발굴된 질병 유전자들이 어느 세포에서 질병에 기여하는지도 알아낼 수 있음을 보였다.

유전자 소셜 네트워크는 시스템생물학의 핵심 연구 기반 기술이며 질병 유전자 발굴에 많이 사용됐고 이때 사용되는 대부분의 유전자 소셜 네트워크들은 개체(Organism) 혹은 조직(Tissue) 수준의 시스템 모델이었다. 하지만 실제 유전자는 주로 특정 세포 유형에 제한된 기능 이상을 통해 질병의 원인을 제공하므로 유전자와 질병의 연관성뿐만 아니라 유전자, 질병, 그리고 세포 간의 관계 연구가 동시에 수반돼야 정확한 질병의 기전을 규명할 수 있다. 

사실 기존 시스템생물학 연구 방법으로는 개별적인 세포 유형별 유전자 소셜 네트워크의 재건이 매우 어려웠다. 그러나 최근 단일세포생물학(Single-cell Biology) 연구 방법이 급속히 발전하면서 단일 실험에 수천에서 수만 개의 개별 세포에 대한 유전자 발현 정보를 얻을 수 있게 됐고, 이를 각 세포 유형별로 분류해 분석함으로써 세포 특이적 유전자 소셜 네트워크 재건이 가능하게 됐다. 그럼에도 불구하고 단일세포 유전자 발현 정보는 분석이 매우 어려워 실제적으로 질병 연구에 이용할 수 있는 세포 특이적 유전자 소셜 네트워크를 확보하기가 수월하지 않았다.

연구팀은 이미 수년 전부터 ‘HumanNet’이라는 세계 최고 수준의 인간 유전자 소셜 네트워크를 제작해 많은 연구자들에게 제공하고 있었다. 이번 연구에서는 이 HumanNet을 참조 유전자 소셜 네트워크로 사용해 단일세포 유전자 발현 정보로 해당 세포 유형에 특이적인 상호작용들만 선별하는 방식으로 세포 특이적 유전자 소셜 네트워크를 제작하는 방법을 고안했다. 또한 이 방법이 기존에 개발된 다른 단일세포 정보 기반의 유전자 소셜 네트워크들보다 해당 세포 유형의 특성을 훨씬 잘 나타내고 있음을 다양한 검증을 통해 입증했다.

연구팀은 추가로 유방암의 세포 특이적 유전자 소셜 네트워크 분석을 통해 기존에 알려진 다수의 유방암의 바이오마커 유전자군들이 암세포보다는 오히려 T세포에서 기능을 통해 예후에 영향을 미친다는 것을 규명했고, T세포 특이적 유전자 네트워크에서 기존 바이오마커 유전자군과 긴밀히 연결된 네트워크 중심 유전자 GITR을 유방암 예후 예측을 위한 새로운 바이오마커로 발굴했다.

동일한 방법으로 뇌조직의 단일세포 유전자 발현 정보를 이용해 뇌조직의 다양한 세포 유형에 대한 세포 특이적 유전자 소셜 네트워크를 제작하고 이를 이용해 뇌조직의 여러 세포 유형들 중 특히 억제뉴런(inhibitory neuron)이 자폐스펙트럼 질환과 연관성이 높음을 보여줬다.  
  
이번 연구에서 개발된 scHumanNet 방법은 질병, 유전자, 세포 간 연관성을 규명하고 특히 기존에 유전학 분석을 통해 예측된 질병 연관 유전자들이 어떤 세포에서 질병에 기여하는지를 밝히는 연구를 촉진할 것으로 예상된다. 또한 향후 세포 유형별로 특이적인 유전자의 중요성 정보에 기반한 진단법 및 치료제 개발을 가능하게 해 시스템의학 연구와 정밀의료 실현에 이바지할 것으로 기대된다. 

본 연구는 보건복지부 바이오메디컬 글로벌 인재양성사업의 지원으로 수행됐으며, 연구 결과는 관련 분야 최고 권위 국제 학술지 중 하나인 ‘Nucleic Acids Research (IF 19.160)’에 11월 9일 출판 전 온라인 게재됐다(논문제목: scHumanNet: a single-cell network analysis platform for the study of cell-type specificity of disease genes).
 

(왼쪽부터) 연세대 이인석 교수, 차준하 박사과정생.
 

세포 특이적 유전자 소셜 네트워크를 이용한 질병 연구법 개요도.