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손상된 DNA 복구하는 세포 내 방어시스템 규명
생명과학 한국연구재단 (2022-11-28)

국내연구진이 악성암 등 각종 질병의 원인이 되는 손상된 DNA의 복구 활성을 조절하고 염색체*를 안정화시키는 세포 내 방어 시스템의 원리를 찾았다.    
   * 염색체(Chromosome) : 생물이 가지는 모든 유전자 물질이며, DNA로 구성된 유전정보를 지칭
  
한국연구재단(이사장 이광복)은 유호진 교수(조선대학교) 연구팀이 세포 내 씨티아이피(CtIP) 단백질이 손상된 DNA의 말단을 정확하게 절제하여 DNA 복구를 촉진하고, DNA의 집합체인 게놈을 안정화 시키는 메커니즘을 규명했다고 밝혔다.

염색체의 안정성을 유지하는 DNA 복구시스템의 원리 규명은 악성암 극복의 핵심 열쇠로 꼽힌다. 세포가 분열 과정에서 발생한 DNA 손상을 회복하지 못하고 불완전한 유전자 정보를 딸세포에 물려주면, 다양한 돌연변이를 지닌 암세포가 생성되기 때문이다.  

세계적으로 생명현상의 본질 탐구 노력이 확산됨에 따라, 암세포의 빠른 분열로 인해 DNA가 손상되면 세포 내 단백질들이 이를 인지하고 신호를 활성화하여 염색체 안정성 유지에 관여함이 밝혀졌다. 하지만 아직까지 손상된 DNA를 정교하게 절제하여 돌연변이 발생을 최소화하고 염색체를 안정화시키는 정확한 메커니즘에 대해서는 구체적으로 알려진 바 없다.  

이에 연구팀은 DNA 복구에 관여하는 CtIP 단백질이 세포내 효소 단백질 시아투(SIAH2)*에 의해 변형(Ubiquitin)**된 후 손상된 DNA의 이중나선 말단 부위로 이동해 DNA 복구를 촉진하고, 정상적으로 복제가 진행되도록 역할을 수행하는 구체적인 메커니즘을 규명했다.
   * 시아투(SIAH2) : 단백질 유비퀴틴을 촉진해 단백질 변형을 유발하는 세포내효소 단백질.
  ** 유비퀴틴(Ubiquitin) : 단백질의 분해를 촉진하거나 단백질의 기능을 조절하기 위해 세포의 다른 단백질에 결합하는 76개의 아미노산으로 구성된 단백질.

연구팀은 DNA 복구 조절 실험을 통해 DNA가 손상되면 CtIP 단백질이 SIAH2에 의해 변형된 다음, 손상된 DNA 말단을 정교하게 처리해 돌연변이 발생 없이 DNA를 복구시켜 염색체를 안정화함을 밝혔다. 한편, DNA 손상이 심하면 DNA 복제가 정지되는 복제 스트레스가 발생해 악성암의 원인이 된다. 연구팀은 복제 스트레스 발생 시 SIAH2와 CtIP가 결합해 CtIP 단백질이 변형되고 복제 스트레스를 정상으로 회복시켜 돌연변이 발생을 억제함을 확인했다. 
   
유호진 교수는 “이번 연구는 악성암 발생의 주요 원인인 염색체 불안정성을 효과적으로 제어하는 전략 마련의 단초를 제공했다는 데에 의의가 있다”라며 “DNA 복구 활성 조절 메커니즘을 이용한 악성암 극복을 위해 후속연구를 지속할 계획이다”라고 설명했다.  

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 선도연구센터사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지 ‘뉴클레익 액시드 리서치(Nucleic Acids Research)’에 10월 14일 게재되었다.


주요내용 설명

<작성 : 조선대학교 유호진 교수>

논문명
SIAH2 regulates DNA end resection and replication fork recovery by promoting CtIP ubiquitination
저널명 
Nucleic Acids Research
키워드 
CtIP(씨티아이피), SIAH2(시아투), chromosome stability(염색체 안정성), ubiquitination(유비퀴틴화), homologous recombination(상동재조합), replication(복제), DNA repair (DNA 복구), cancer (암) 
DOI
10.1093/nar/gkac808.
저  자
유호진 교수(교신저자/조선대학교), 
정서연 박사(제1저자/조선대학교), 그루사미 하리하라수단(조선대학교), 김민지(조선대학교), 임지연(조선대학교), 정성미(조선대학교), 최은지(조선대학교), 장인엽(조선대학교), 기영훈(DGIST), 이정희(조선대학교)

1. 연구의 필요성
 ○ DNA는 세포분열 때 복제되는데, 이 과정에서 쉽게 손상 된다. 또한 세포내외의 다양한 유해인자들에 의하여 DNA 손상이 흔하게 발생한다. 이들 DNA 손상은 정상화 되지 못하면 게놈 불안정성을 유발하게 되어 암 발병에 중요한 원인이 된다. 
 ○ 실제, 고형 종양의 80% 이상이 심각한 게놈 불안정성을 보이고, 게놈 불안정성이 높을수록 암진행 과정 중  세포는 진화하면서 악성표현형을 획득한다. 따라서 악성암은 유전적 다양성이 매우 높아 종양이질성을 초래하여 암 치료 실패의 주요 원인이 된다. 이의 해결이 오늘날 암을 치료하기 위한 가장 큰 도전이며, 암 정복의 핵심 관건이다. 따라서 게놈 안정성을 유지하는 조절 메커니즘을 명확히 알아내는 것은 악성암 치료방법을 개발하는 데 필수적이다 
 ○ DNA에 손상이 발생하면 DNA 손상반응에 관여하는 단백질들이 이를 인지하고 세포내 신호를 활성화하여 게놈 안정성을 유지한다. DNA 손상 후 DNA 복구에 관여하는 대표적인 핵내 단백질인 CtIP는 염색체 안정성 유지에 중요한 역할을 한다고 알려져 있으나 아직 구체적인 메커니즘은 정확하게 밝혀지지 않았다 

 2. 연구내용 
 ○ CtIP는 단백질을 유비퀴틴화 시키는 SIAH2에 의하여 변형된 후 DNA 손상 부위와 DNA 복제가 정지된 부위로 이동하여 DNA 복구를 촉진하고, 정상적으로 복제가 진행될 수 있게 하는 중요한 역할을 수행한다는 새로운 사실을 밝혔다.  ○ DNA 손상 후 SIAH2는 DNA 복구 단백질인 CtIP와 결합하고 CtIP을 유비퀴틴 시킨다. 유비퀴틴된 CtIP는 DNA 손상 부위로 이동한 후 손상된 DNA 이중나선을 정교하게 절단하여 상동재조합을 촉진한다는 구체적인 메커니즘을 규명하였다. 아울러 세포내에 SIAH2가 결핍되거나, CtIP의 유비퀴틴이 발생하지 못하면 효율적인 상동 재조합이 이루어지지 않아 정상적으로 DNA가 복구되지 못하여 염색체 불안정성이 증가한다는 사실을 또한 확인하였다. 
 ○ 또 본 연구에서는 DNA 손상이 심하면 DNA 복제가 정지되는데, SIAH가 CtIP와 결합하면 CtIP1의 유비퀴틴이 발생하여 DNA 복제가 정상적으로 진행될 수 있게 하여 염색체 안정성을 유지한다는 새로운 사실을 규명하였다.
 ○ 본 연구결과로 밝혀진 DNA 복구 활성을 조절하는 새로운 경로는 DNA 손상을 세포가 어떻게 정상화 시키는지에 대한 정확한 메커니즘을 설명할 수 있다.

3. 연구성과/기대효과
 ○ 세포가 손상된 DNA와 복제과정에서 발생하는 오류를 교정하고 정상화하는 새로운 메커니즘 규명과 더불어, 세포가 어떻게 DNA 손상으로부터 염색체를 보호하고 안정성을 유지하는지를 처음으로 밝혔다. 
 ○ 본 연구에서 밝혀진 DNA 복구 활성조절 단백질 및 메커니즘을 통하여 염색체 안정성을 유지하는 새로운 방법들을 이해하는데 이바지할 수 있게 되었고, DNA 복구 활성 조절을  통한 악성암 치료제 개발 가능성을 제시할 수 있게 되었다.
 

손상된 DNA와 DNA 복제를 정상화시키는 메커니즘

(그림1) 손상된 DNA와 DNA 복제를 정상화시키는 메커니즘 
 - DNA 손상이 발생되면 SIAH2가 CtIP와 결합하여 CtIP에 유비퀴틴이 발생되고 유비퀴틴된 CtIP가 손상된 부위로 이동된 후 손상된 DNA 말단을 정교하게 절단하여 상동재조합을 통하여 DNA 정상화한다. 또한 DNA 복제가 정지된 경우 SIAH2에 의하여 유비퀴틴된 CtIP가 DNA 복제진행을 정상화시켜 염색체 안정성을 유지한다. 
그림설명 및 그림제공 : 조선대학교 유호진 교수 
(Nucleic Acids Research, Volume 50, Issue 18, 14 October 2022, Pages 10469–10486)


연구 이야기

<작성 : 조선대학교 유호진 교수>

연구를 시작한 계기나 배경은? 

CtIP는 손상된 DNA 말단을 절제하여 DNA 복구를 촉진하고 염색체 안전성을 유지하는 데 중요한 역할을 하는 단백질이다. 하지만 CtIP가 어떠한 메커니즘에 의하여 손상된 DNA 말단을 정교하게 절단하여 DNA 복구를 촉진하는지 알려지지 않아서, 그 정확한 조절 메커니즘을 밝히기 위하여 연구를 시작하였다.  

연구 전개 과정에 대한 소개

연구 대상인 CtIP가 단백질 변형과정을 통하여 손상된 DNA 말단을 정교하게 절단할 가능성이 있을 것으로 생각하고, CtIP의 단백질 변형 종류와 관련인자들에 관한 연구를 수행하였다. 그 결과 기존에 밝혀지지 않은 CtIP 결합 단백질인 SIAH2가 발굴되었는데, SIAH2는 유비퀴틴을 통하여 단백질을 변형하는 효능을 지니고 있다고 알려져 있었다. DNA 손상이 발생하였을 때 SIAH2가 CtIP에 결합하여 유비퀴틴을 유발한다는 사실을 규명하고, SIAH2에 의하여 유비퀴틴화 된 CtIP의 기능을 검증하였다.

연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

CtIP의 중요한 기능인 손상된 DNA 말단을 가공하여 염색체 안전성을 유지하는 조절인자를 규명하는데 어려움이 있었다. CtIP 결합 단백질을 탐색하는 과정 중에 유비퀴틴을 통하여 단백질을 변형하여 단백질의 기능을 변화시키는 SIAH2를 발견하고, CtIP가 SIAH2에 의하여 유비퀴틴이 발생되어 CtIP의 손상된 DNA의 말단을 정교하게 절단하여 DNA 복구를 촉진한다는 사실을 규명하였다. 

이번 성과, 무엇이 다른가? 

기존에 정확하게 이해하기 힘들었던 DNA 손상 후 어떠한 메커니즘에 의하여 손상된 DNA가 정상화되는지를 규명함으로써 염색체 안정성을 유지하는 세포내 방어시스템을 규명하였다는 점에서 의의가 크다고 하겠다.

실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는? 

CtIP의 유비퀴틴과 SIAH2의 활성을 조절하는 물질개발을 통하여 악성암 치료제 개발이 가능할 수 있다.

꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은? 

후속 연구를 통하여 악성암 치료제를 개발할 예정이다.

 

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