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항원 특이적 조절 T세포의 치매 치료 기전 규명
의학약학 서울대학교 (2022-12-02)

치매극복연구개발사업단(단장 묵인희)은 사업단이 수행하고 있는 연구과제 중 주관연구기관인 (주)브이티바이오와 김경화 교수(동아대), 배현수 교수(경희대) 연구팀이 “신규 치매 치료전략으로 치매 특이적 조절 T세포 주입을 통한 항치매 효능과 기전”을 규명했다고 12월 1일(목) 밝혔다.

면역세포인 조절 T세포(Regulatory T cell, Treg)는 면역억제를 유도하는 세포로 주로 자가면역 질환 등에 활용되는 세포치료제로 많은 연구가 진행된 바 있다. 최근에는 중추신경계의 면역 균형을 유지시키는 역할도 밝혀지면서, 퇴행성 뇌질환에서 조절 T세포를 이용한 치료제 개발 기능성이 대두되고 있다. 

사업단의 연구팀은 퇴행성 뇌질환에 대한 조절 T세포 치료법을 연구한 결과 치매 환자의 뇌에 많이 분포하는 아밀로이드 베타를 항원으로 활용해 항원 특이적 조절 T세포를 체외에서 생산하는 공정을 개발하였다.

이러한 배양 기술을 기반으로 알츠하이머성 치매 동물모델에게(3xTg AD) 아밀로이드 베타 특이적인 조절 T세포(amyloid beta specific Treg)를 1회 정맥 투여로 인지기능개선, 아밀로이드 베타 축적감소, 뇌대사 개선 등 조절 T세포 주입으로 인한 알츠하이머성 치매 예방과 병증 개선에 크게 도움이 될 수 있음을 확인하였다.

특히, 항원 특이적 조절 T세포는 기존 조절 T세포에 비해 뇌로 이동하는 세포수가 월등히 증가하였고 뇌에 존재하는 미세아교세포* 활성화를 현저히 억제시켰으며, 주입된 조절 T세포로 인해 면역반응과 염증반응이 모두 개선되는 효능을 규명하여, 직접 살아있는 아밀로이드 베타 특이적인 조절 T세포을 통해 미세아교세포의 과도한 활성을 억제해 이를 통한 신경퇴행을 억제할 수 있다는 새로운 가능성을 제시하였다.
   * 미세아교세포 : 중추신경계에서 선천성 면역을 담당하는 세포. 활성화시 염증성 사이토카인을 분비하여 신경염증을 유도하는 역할을 함. 

연구를 담당한 배현수 교수는 “이번 연구는 알츠하이머성 치매에 대한 조절 T세포의 강력한 치료 효과를 확인했을 뿐 아니라, 다양한 퇴행성 뇌질환에 대한 조절 T세포의 잠재력을 제시한다는 데 의의가 있다. 또한 근본적인 치료제가 없는 치매질환에 활용할 수 있는 새로운 치료수단을 확보하여 실용화 할 수 있는 계기가 마련된 것에 큰 의미가 있을 것”라고 설명했다.

본 연구과제를 총괄하고 있는 치매극복연구개발사업단의 묵인희 단장은 “사업단이 출범하고 2년여만에 치매 치료에 대한 다양하고 획기적인 연구성과들이 지속적으로 나오고 있다”며, “사업단은 앞으로도 치매의 근본적 치료제 개발에 더욱 근접할 수 있도록 최선의 노력을 다할 것이다”라고 밝혔다. 

한편 조절 T세포의 실용화를 위해 주관연구기관인 (주)브이티바이오는 임상1상 시험을 국내에서 투여 완료하였으며, 최근 미국 FDA 1/2a 임상시험 승인을 얻어 개발에 박차를 가하고 있다. 이번 연구는 진단치료학분야 국제학술지인 ‘Theranostics (IF:11.600)’지에 2022년 11월 온라인 출판되었다.


논문의 주요 연구내용

1. 연구의 필요성
가) 알츠하이머 치매 환자는 늘어나고 있는데 비해, 이를 근본적으로 치료하는 의약품은 개발되지 않은 상황이다.
나) 면역 항상성을 유지하는 조절 T 세포는 뇌질환에서 신경 보호 효과가 있음이 시사되어왔다.
다) 조절 T 주입이 알츠하이머 치매에 이로운지는 여전히 불분명하다.
라) 새로운 방법론으로서 체외 확장된 아밀로이드 베타 특이적인 조절 T 세포의 잠재력을 확인하기 위해 세포내, 생체내에서의 연구가 필요하다.

2. 연구내용 
가) 치매 환자의 뇌에서 많이 발견되는 아밀로이드 베타를 제시한 항원 특이적 조절 T 세포를 체외에서 확장하였다.
나) 항원 특이적 조절 T 세포는 면역억제능력 및 병변부위로의 이동이 증가하였다.
다) 치매 마우스에 조절 T세포의 투입은 아밀로이드 베타의 축적은 물론, 신경염증과 신경세포 사멸을 유도하는 미세아교세포 활성화를 현저히 억제시켰으며, 인지능력과 공간지각 능력을 정상 마우스와 같이 회복시켰다.

3. 연구개발 성과의 기대효과
가) 항원 특이적 조절 T 세포의 개발은 치매 치료의 가능성을 높일 뿐 아니라 다양한 퇴행성 질병의 치료제로서 조절 T 세포의 잠재력을 제시한다.
나) 사회적 비용과 부담이 과중한 질환의 근원적 치료로 경제적, 사회적 부담이 경감할 것으로 기대된다.
다) 글로벌 제약사로의 기술이전이 가능하여 추후 국가 경제발전에 이바지할 것이다.
 

실험개요 모식도

[그림1. 실험개요 모식도] 
- 항원 특이적 조절 T 세포를 치매 마우스에 주입하면, 병변부위인 뇌로 이동하여, 미세아교세포의 활성을 억제하고, 아밀로이드 베타를 감소시켜 치매 병증을 완화시킨다.

 

항원특이적 조절 T 세포의 특성 변화

[그림2. 항원특이적 조절 T 세포의 특성 변화] 
- 항원 특이적 조절 T 세포는 뛰어난 면역억제능력을 가지며, 치매 병변부위이자 항원이 존재하는 뇌로의 이동성이 증가한다. 

 

항원특이적 조절 T 세포의 치매 완화 효과

[그림3. 항원특이적 조절 T 세포의 치매 완화 효과] 
- 치매 마우스에 단회 주입된 항원 특이적 조절 T 세포는 활성화된 미세아교세포와 아밀로이드 베타를 효과적으로 억제한다. 또한 치매마우스의 인지능력을 정상 마우스 수준으로 회복시킨다.

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