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뉴스 의학약학
폐암 전이를 유발하는 새로운 기전 발견
Bio통신원(한국생명공학연구원)
국내 연구진이 폐암 전이가 일어나는 새로운 메커니즘을 발견하였다.
한국생명공학연구원(원장 김장성, 이하 생명연)은 줄기세포융합연구센터 조현수 박사 연구팀이 폐암에서 과발현된 단백질 SMYD2(SET And MYND Domain Containing 2, SET 및 MYND 도메인 함유 단백질)에 의한 전이 기전을 세계 최초로 규명하고 이를 제어하는 기술 개발에 성공하였다고 밝혔다.
이를 통해 향후 폐암 전이를 억제하는 치료제 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대되고 있다.
폐암은 전체 암 환자 사망분율 중 22.9%(2021년 기준)로 10대 암 종별 사망률 중 가장 높은 위치를 차지하고 있다.
암 발생률 또한 갑상선 암을 제외하고는 가장 높으며 환자 수는 감소하고는 있지만, 위암과 대장암에 비해 그 폭이 매우 적은데 이는 흡연율의 감소추세 둔화와 함께 미세먼지, 유해물질 등의 증가에 의한 것으로 여겨지고 있다.
의학과 과학의 발전으로 폐암 치료에 다양한 방법이 사용되고 있지만, 폐암의 평균 생존율은 약 20%대로 다른 주요 암에 비해 매우 낮은 수준으로 이에 효과적인 치료제 개발을 위한 다양한 후보물질들이 연구되고 있다.
암 환자 사망의 90%는 전이 때문이며, 세계보건기구(WTO) 역시 암 환자의 주요 사망원인을 전이로 규정하고 있다.
폐암 치료에 사용되는 치료제 대부분은 암세포를 파괴하여 종양의 크기를 줄이거나 암세포의 성장억제에 집중되어 있어 전이를 억제하는 치료제 개발이 요구되고 있다.
연구팀은 폐암 관련 대용량 데이터베이스를 분석한 결과, 폐암 환자에게서 SMYD2 단백질이 과발현된다는 사실을 밝혀내었다.
이를 기반으로 세포실험과 마우스 모델 실험을 통해 과발현한 SMYD2에 저해제를 투여하자 폐암 세포의 이동과 전이가 감소하는 것을 확인되었다.
이는 SMYD2가 폐암 전이를 일으키는 중요 단백질인 SMAD3의 발현을 제어하기 때문인 것으로 연구팀은 확인하였다.
연구책임자인 조현수 박사는 “이번 연구성과는 폐암 전이를 일으키는 원인 유전자와 그 기전을 밝힌 성과”라며,
“후성유전체 기반의 새로운 폐암 전이 억제 기술을 통해 폐암 치료제의 효능을 높이는데 기여할 수 있을 것으로 기대된다.”라고 하였다.
한편 이번 연구성과는 5월 1일 의약 분야의 세계적 저널인 Experimental & Molecular Medicine(IF 12.172) 온라인 판에 게재되었으며,
(논문명 : Epigenetic regulation of SMAD3 by histone methyltransferase SMYD2 promotes lung cancer metastasis / 교신저자 : 조현수․김대수․손미영 박사 / 제1저자 : 류태영 연구원․한태수 박사)
과기정통부 Korea Bio Grand Challenge사업, 범부처 재생의료기술개발사업, 산업부 바이오산업핵심기술개발사업, 생명연 주요사업으로 수행되었다.
연 구 결 과 개 요
□ 연구배경
○ 국내 사망률 1위는 암이며, 해마나 암 환자는 증가하고 있음. 이중 폐암 사망률이 전체 암 사망률 중 1위를 차지하고 있음.
○ 폐암 치료의 경우 수술적 치료가 가장 중요하나, 수술 후 재발 방지 및 수술이 불가능한 경우 다양한 항암 요법이 사용되고 있으나 폐암의 평균 생존율은 약 20%로 매우 낮은 수준임
○ 폐암 사망률의 주요 사망원인은 전이암으로 폐암 환자의 90%가 전이 때문에 사망함
○ 대부분의 폐암 치료는 암세포의 성장억제 및 암세포를 파괴하여 종양의 크기를 줄이는 역할을 하고 있음. 그러나 전이 억제를 초점으로 하는 치료제 개발은 매우 미비한 실정임
○ 따라서 본 연구에서는 대용량 데이터 분석을 통해 폐암 전이 관련 유전자를 도출하였으며 기능 기전 연구를 통해 폐암 전이 억제 치료제 개발을 위한 타겟 도출을 목적으로 하였음
□ 연구내용
○ 본 연구팀은 대용량 데이터베이스를 이용하여 정상환자와 폐암 환자를 비교하여 후성유전체 효소인 SMYD2가 과발현됨을 확인하였음
○ 과발현된 SMYD2를 특이적인 siRNA, 저해제(inhibitor) 처리한 결과 in vitro와 동물 실험에서 폐암 전이가 억제됨을 확인함. 특히 in vitro 전이실험을 위해 구축된 폐암 전이암 세포주에서도 SMYD2의 억제를 통해 세포의 이동 및 침윤능이 감소함을 확인함
○ SMYD2의 타겟을 분석한 결과 폐암 전이 조절인자인 SMAD3의 발현 조절에 직접적으로 관여되어 있음을 확인함. 따라서 폐암 전이 억제를 위한 SMYD2 제어기술 개발을 통해 보다 효과적으로 폐암 치료가 가능할 것이며, 다양한 폐암 치료제와의 병용 사용을 통해 폐암의 사망률의 낮추는데 기여할 것으로 기대됨
□ 연구성과의 의미
○ 폐암 전이 억제를 위한 신규 폐암 전이 억제 타겟 SMYD2 제시 및 제어기술 개발
- 폐암 전이 억제 타겟 SMYD2를 제어하여 폐암 전이 억제효능을 in vitro 및 동물 실험을 통해 확인함
- SMYD2의 특이적인 저해제 개발을 통해 보다 효과적인 폐암 전이 억제가 가능할 것으로 기대됨
- 이는 다양한 폐암 치료제와 사용을 통해 폐암 전이를 억제함과 동시에, 치료가 가능하게 되어 폐암 사망률을 낮출 것임
- 따라서 신규 폐암 전이 억제 타겟 SMYD2의 제어기술 개발은 새로운 개념의 폐암 치료기술 개발로의 연결이 가능할 것으로 기대됨
연 구 결 과 문 답
이번 성과 뭐가 다른가
1. 기존 연구는 폐암 치료제 개발이 메인으로 진행되었으며, 전이 억제를 목표로한 타겟 개발은 매우 미비한 실정임
2. 본 연구의 전이 억제 신규 타겟 SMYD2의 도출 및 제어기술 개발을 통해 폐암 사망률의 주요 원인인 전이 억제를 위한 MOA(mode of action)의 제시가 가능하게 되었음
어디에 쓸 수 있나
향후 임상적으로 사용가능한 신규 폐암 억제 유전자 SMYD2의 특이적인 저해제 (inhibitor)가 개발된다면 폐암 환자에게 사용하여 항암치료 시 폐암 전이를 억제하여 보다 효과적인 폐암 치료가 가능할 것으로 기대됨
실용화까지 필요한 시간은
임상적으로 사용하기 위해서는 신약개발 파이프라인에 들어가야 함. 이를 위해서는 다양한 저해제 개발 및 전임상/임상 실험이 필요하므로 향후 실용화까지는 긴 시간이 소요될 것임
실용화를 위한 과제는
실용화를 위해서는 SMYD2의 특이적인 저해제 개발 및 전임상/ 임상 실험이 필요함
연구를 시작한 계기는
폐암 치료제 개발 관련 과제를 수행 중에 SMYD2가 전이 억제에 탁월한 기능이 있음을 발견하고 연구를 시작하게 됨
에피소드가 있다면
에피소드는 아니지만, 본 연구를 하기 위해서는 생물정보 분석기술, 동물 실험 등 다양한 연구 요소가 요구되는 작업임. 본 연구를 통해 다양한 연구자의 융합연구가 가능하게 되었으며, 각자의 전문 분야의 심층적인 토의와 토론이 중요한 성공 요인이었던 것 같음
꼭 이루고 싶은 목표는
본 타겟의 저해제 개발 및 임상 시험에 들어가는 것이 목표임
신진연구자를 위한 한마디
새로운 분야에 대해 두려워하지 않고 다양한 연구자와의 융합적 연구 및 토의를 적극 추천함
그림1. SMYD2 단백질에 의한 폐암 이동 및 침윤 억제 확인(세포실험)
H1299, H1703 폐암 세포주에서 SMYD2의 발현을 억제한 후 세포의 이동성(A)과 침윤성(B)을 확인한 결과, SMYD2의 발현을 억제한 그룹(siSMYD2#1, siSMYD2#2)이 억제하지 않은 그룹(siCont)보다 세포의 이동성과 침윤성이 감소함
그림2. 그림1. SMYD2 단백질에 의한 폐암 전이 기전 확인(동물실험)
마우스 동물모델을 이용하여 4주간(1w~4w) SMYD2의 발현을 억제한 폐암의 전이성을 확인한 결과, SMYD2의 발현을 억제한 폐암에 걸린 마우스가(siSMYD2)이 억제하지 않은 폐암에 걸린 마우스(siControl)보다 전이가 감소함
그림 3. SMYD2의 발현 억제를 통한 폐암 전이 제어 모델 개발
SMYD2의 발현을 억제하는 siRNA 저해제 처리로 폐암 전이 타겟인 SMAD3의 발현을 제어하여 폐암의 전이성을 감소시키는 모델 개발
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