[DEBUG-WINDOW 처리영역 보기]
즐겨찾기  |  뉴스레터  |  오늘의 정보 회원가입   로그인
BRIC홈 동향
국립해양생물자원관
배너광고안내
이전
다음
스폰서배너광고 안내  배너1 배너2 배너3 배너4
정전으로 인한 BRIC서비스 중지 : 3월 13일 토요일 오전 8시 ~ 오후 11시, 15시간
전체보기 뉴스 Bio통신원 Bio통계 BRIC이만난사람들 웹진(BioWave)
BRIC View
최신자료 동향리포트 학회참관기 리뷰논문요약 BRIC리포트 외부보고서
커넥톰 발생의 기전
커넥톰 발생의 기전 저자 임현수 (서울대학교 생명과학부)
등록일 2021.01.28
자료번호 BRIC VIEW 2021-R04
조회 843  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
커넥톰은 발생 단계에 따라 변화해 가는 거대한 네트워크이다. 본 리뷰에선 커넥톰 발생에 대한 잠재적인 원리들을 서술하고 있다. 축삭의 성장 방향, 뉴런의 생성 시점, 연결 형성 시점 등의 공간적, 시간적 요소들이 모여 원거리 연결, 비대칭 연결, 모듈, 허브의 형성 등에 영향을 미친다. 이러한 기전에 대한 이해를 통해 네트워크 구조가 어떻게 형성되는지 살펴보고, 뇌병변을 네트워크 발생 수준에서 규명해 보고자 하였다.
키워드: 뉴런, 시냅스, 뇌, 발생, 커넥톰
분야: Developmental_Biology, Neuroscience

본 자료는 Mechanisms of Connectome Development. Trends Cogn. Sci. 9(21), 703-717 (2017). 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 서론
2. 주요 개념
3. 원거리 연결의 형성
  3.1. 축삭의 성장
  3.2. 다발화
  3.3. 스케일 성장
4. 비대칭 연결의 형성
  4.1. 시간대
  4.2. 병렬 성장과 순차적 성장
5. 모듈의 형성
  5.1. 커넥톰 형성을 위한 다양한 시간대
  5.2. 분산: 지역의 연결
6. 허브와 리치 클럽의 형성
  6.1. 척도 없는 네트워크
  6.2. Old-get-richer: 일찍 태어난 뉴런이 많은 연결을 가진다
  6.3. 네트워크 성장의 가속화
7. 사례: 조현병에서의 발달 변화
8. 결론과 향후 전망


1. 서론

커넥톰 발생에 대한 연구는 항상 많은 도전에 직면해 있다. 우리는 전체 커넥톰 발생 과정 중 일부의 스냅샷만을 볼 수 있을 뿐이다. 개별 축삭(axon)을 현미경 아래에서 관찰할 수는 있지만, 여러 신경세포들의 성장을 동시에 관찰할 수는 없다. 축삭 발달의 관찰은 세포배양 혹은 뇌 조직 절제술 등의 방법으로 제한되어 있다. 비록 다양한 한계가 존재하지만, 뉴런 네트워크가 발생 단계 동안 어떻게 생성되고 변화하는지에 대한 정보들이 조금씩 쌓여가고 있다. 이 리뷰에선, ‘시간’과 ‘공간’이 뇌 연결을 형성하는데 수행하는 역할에 대해 주목하고, 커넥톰 발생의 잠재적인 기전을 서술한다. 시간적 요소들은 뉴런의 형성, 시냅스의 형성 등에 관여한다. 공간적 요소들은 축삭 성장 방향이나, 축삭성장원추(axonal growth cone) 간의 물리적인 연결 등을 포함한다. 이러한 시간적, 공간적 요소들이 반영되어 시냅스가 형성되고 이는 전체 네트워크인 커넥톰(connectome) 형성으로 이어진다. 네트워크 수준에서 가장 주목할 특징들과 그 속의 기전들을 아래에서 소개하려 한다.

2. 주요 개념

  - 네트워크(network): 네트워크(뉴런 간 연결에서부터 뇌 영역 간의 연결까지)는 노드(node: 여기에서 노드는 개별 뉴런 혹은 특정 뇌 영역 등 네트워크의 연결점을 말한다)와 그 연결(여기에서 연결은 시냅스, 혹은 섬유 다발 경로 등이 될 수 있다)의 총 집합체이다. 노드 간 연결의 세기는 대부분 비대칭이다. 마카크 원숭이의 피질 영역 간을 잇는 신경섬유 경로의 15%는 단방향 연결이다.
  - 허브(hub): 다른 노드들과 특히 많이 연결된 노드는 “허브”라고 일컫는다. 허브와 허브 간의 연결성은 평균보다 매우 높을 수 있다. ‘리치 클럽(rich-club: 허브 노드 간의 연결이 많은 구조)’의 형성은 뉴런 시스템 간의 동기화와 전체 네트워크 레벨에서의 정보 통합을 촉진한다. 이러한 허브들을 제거하면 행동 능력이 심각하게 손상됨이 알츠하이머와 조현병 등의 뇌 질환 연구들을 통해 밝혀졌다.
  - 모듈(module): 네트워크를 노드들의 그룹이라는 관점에서 바라보면, ‘모듈 구조’가 보이기 시작한다. 특정한 모듈 내에 존재하는 노드들은 서로 긴밀하게 연결되어 있지만, 모듈 간의 연결은 적다. 이러한 모듈-모듈 간의 제한된 연결은, 서로 다른 모듈 사이의 상호 간섭을 방지할 수 있다. 최근의 연구에 따르면 기능 분화에 따른 네트워크의 모듈화가 인간의 뇌 영역에서도 발견된다. 팔/다리 운동과 같은 기능적으로 다른 움직임이 구조적 모듈과도 상관관계가 있는 것으로 보인다.
  - 분산(dispersion): 특정 노드에서 뻗어 나온 신경섬유가 다른 노드들을 다양하게 타겟 하는지 혹은 적은 노드들 만을 타겟하는지를 말한다. 다시 말하면 연결의 흩어짐의 정도를 나타내는 단위이다. 다발화(fasciculation)는 신경섬유들이 흩어지는 것을 방지하고, 낮은 분산을 가지게끔 한다.
  - 비선형 성장(nonlinear growth): 시간이 지날 때 각 단계마다 더해지는 노드의 수가 일정하지 않은 성장 형태를 말한다. 비선형 성장의 일종인 지수적 성장(새롭게 더해지는 노드들의 수가 시간이 지나갈수록 늘어나는 성장)은 허브와 리치 클럽의 형성으로 이어진다.
  - 순차적 성장(serial growth): 노드들이 하나씩 하나씩 순차적으로 형성되는 극단적인 케이스(ex. 이전 뉴런이 축삭 성장을 끝마쳤을 때만 다음 뉴런이 성장을 시작)를 말한다. 순차적 성장에선 양방향 연결은 더 적게 형성되고, 원거리 연결은 더 많아진다. 일찍 만들어진 노드일수록 네트워크 허브가 되는 경향성이 짙어진다.
  - 시간대(Time windows): 같은 세포 계보에서 형성되는 노드들은 공간적으로 가까이에 있으며, 축삭과 시냅스 형성 시기 역시 서로 비슷하다. 이처럼 공간적, 시간적 요소들을 공유하기 때문에 보통 같은 시간대 속의 노드들은 모듈을 형성하게 된다.
  - 일찍 태어난 뉴런이 많은 연결을 가진다(Old-gets-richer): 일찍 생성된 노드들은 이후에 만들어진 노드들로부터 연결을 받을 수 있고, 이는 높은 인풋 비율과 많은 수의 연결로 이어진다. 늦게 생성된 노드들은 이후에 만들어진 노드로부터의 인풋이 적기 때문에 전체 연결 수도 비교적 적게 된다.
  - 스케일(scale): 이 글에서, 스케일은 신경계에서의 공간적 범위를 일컫는다. 어린 발생 단계에서는 뉴런들이 대부분 서로 가까이에 위치하며, 쉽게 짧은 연결들을 이룬다. 신경계가 확장되고 난 늦은 발생단계에서는 뉴런 간의 거리가 멀어지며, 기존에 존재하던 짧은 연결들은 원거리 연결로 전환된다.
  - 원거리 연결(long-distance connection): 95% 이상의 흥분성 연결은 대부분 같은 지역에서 시작되며, 인근의 타겟에 대해 선호도를 보인다. 이처럼 대부분의 신경섬유 경로는 오직 근처의 대뇌 피질 영역만을 연결하긴 하지만, 어떤 것들은 매우 긴 거리를 연결하기도 한다. 비록 원거리 연결은 수가 적은 편이지만 이는 ‘특징적 경로 거리(characteristic path length: 노드로부터 노드로 가는데 필요한 평균 연결갯수)’를 줄이는데 기여하는 중요한 지름길이 된다.

3. 원거리 연결의 형성

3.1. 축삭의 성장

축삭은 직선으로 자라는 경향이 있다. “축삭성장원뿔”이라고 불리는 사상위족은 앞으로 뻗어 나가며 새롭게 연결할 뉴런을 찾아 나선다. 또한, 축삭은 주로 근처에 있는 타겟과 연결을 이루는 경향성이 높다. 두 개의 뉴런이 연결될 확률은 거리에 지수적으로 비례하여 감소하는 형태로 나타나며, 이는 래트의 1차 시각 영역 피라미드세포(pyramidal cell)의 연결과 같은 국소적인 연결에서부터 뇌 구역 간의 광범위한 연결 수준까지 적용된다. 왜 축삭은 직선으로 자라는 것을 선호하며, 이는 축삭이 얼마나 자라날지에 대해 어떻게 영향을 미칠까?

축삭이 다른 뉴런에 도달하는 데 걸리는 시간에는 두 가지 요소가 영향을 미친다. 첫째 요소는, 뉴런의 밀도이다. 단위 부피당 뉴런의 수가 많을수록, 잠재적인 표적 뉴런을 마주칠 가능성이 높아진다. 예를 들어, 단위 부피 요소가 있고(예: 1μm3), 이 단위에 뉴런이 존재할 확률 p와 텅 빈 공간일 확률 q=1-p가 적용된다고 해 보자. 만약에 시작점으로부터 출발해 3번째 부피 요소에 도달해야 다른 뉴런을 만난다는 것은, 두 개의 텅 빈 부피 단위를 지나서, 뉴런이 포함된 부피 단위에 도달한다는 것을 의미한다. 따라서 축삭이 뻗어 나가 n단계를 지나서 다른 뉴런을 만날 확률은 P(X=n) = qn-1*p로 나타낼 수 있다. 이는 두 뉴런 간 거리에 따라 지수적으로 감소하는 함수이다. 다른 말로, 뉴런은 근처의 뉴런을 마주칠 가능성이 높지 빈 공간을 헤쳐 나가 멀리 떨어진 다른 뉴런과 마주칠 가능성은 훨씬 낮다.

축삭 성장에 영향을 미치는 두 번째 요소는, 성장 방향의 곡률도(degree of curvature)이다. 전혀 커브가 없는 일직선에서부터, 매 단계 임의로 방향을 바꾸는 무작위 성장에 이르기에까지 곡률은 매우 극단적일 수 있다. 직선으로 자라기 위해서는, 성장원뿔은 사전에 탐사 되지 않은 공간으로만 뻗어 나가야 한다. 만약 방향을 바꾸면, 성장원뿔은 이미 탐사된 바 있는 곳으로 다시 돌아갈 수도 있고, 휘어진 축삭은 그 결과 다른 뉴런에 마주하기 위해선 더 많은 시간과 더 많은 축삭 길이가 소요될 수 있다. 축삭 성장에 대한 가상적인 시뮬레이션에 의하면, 두 뉴런 간의 연결을 위해 소요되는 시간은, 평균 곡률도가 40도일 때 성장원뿔이 직진으로 자랄 때 걸리는 시간보다 최대 두 배가 될 수 있다. 직선으로 자라나는 축삭은 배선 길이 측면에서도, 기능적 회로 형성을 위해서도 유리한 점이 많다.

이처럼 축삭은 보통 직선으로 자라나는 경향성이 있으나, 종종 타겟 뉴런으로 가려면 그러한 궤적을 벗어나야 할 때도 있다. 방향을 바꿔야 하는 이유에는 물리적인 방해물들(직선궤도를 방해하거나, 축삭 부착을 일으키는 등)이 있을 수도 있고, 화학적 농도 구배(성장원뿔을 유인하는 분자들)도 있다. 그러나 유인 분자의 농도는 출발지로부터 성장원뿔에 이르기까지 지수적으로 감소할 수밖에 없다. 생체 내(in vivo)에서의 확산 상수에 따르면, 타겟 뉴런으로부터 나오는 분자가 성장원뿔에 감지될 수 있는 최대 거리는 1cm 정도이다.

이러한 상황에서, ‘어떻게 섬유들이 직선거리 밖으로 몇 cm 이상 떨어져 있는 타겟 뉴런으로 안내될까?’ 인간 뇌 영역 사이의 경로들은 종종 10cm 이상이기도 하다. 척수를 통과하는 축삭들은 1m 이상 길기도 하다. 여기엔 두 가지 전략이 있다. 축삭은 개척자 뉴런(pioneer neuron)이 이전에 만들어 둔 경로를 따라갈 수 있다. 혹은, 신경계의 전체 크기가 작은 어린 발달 시기부터 연결을 미리 형성해둔 뒤, 커질 수 있다.

3.2. 다발화

다발화(fasciculation)는 소수의 개척자 뉴런이 다른 뉴런들의 축삭을 안내하여 경로를 형성하는 기전이다. 이들은 최종적으로 축삭 다발을 형성하게 된다. 예쁜꼬마선충에서 다발화 현상을 관찰할 수 있는데, 이른 발생시기에 복측신경삭(ventral nerve cord)에 형성된 몇몇 뉴런들이 벌레의 앞-뒤축에 경로를 제공한다. 또한 초파리에서 관찰된 바에 의하면, 같은 세포 계보의 뉴런들은 같은 궤적을 따라 섬유 다발을 보내서 다른 지역으로 뻗어 나간다. 다발화의 컴퓨터 모델은, 유인 분자들의 농도 기울기를 따른 무작위 성장과 근접한 섬유들 간의 부착을 지시하여 후각망울(olfactory bulb)에의 신경 다발을 재현할 수 있다. 이처럼 개척자 뉴런 혹은 섬유다발에 대한 의존은, 멀리 위치한 지역에 대해 연결이 일정하게 이루어질 수 있게끔 도와준다. 개척자들이 먼저 정확하게 위치를 잡으면, 후발 주자들은 이미 존재하는 경로에 부착만 하면 정확한 타겟 지역으로의 이동이 가능하기 때문이다.

3.3. 스케일 성장

스케일 성장(scaling: 서로 거리가 짧을 때 연결을 미리 형성에 두고, 나중에 이를 키우는 것)은 다발화에 대한 대체 기전, 혹은 개척자 섬유들은 어떻게 연결을 형성하는지에 대한 잠재적인 기전일 수 있다. 이는 이른 발생 시기에 (뇌 크기가 더 작은 스케일일 때, 그리고 잠재적인 타겟 뉴런이 현재 근처에 있을 때) 미리 연결을 형성해 두는 방법이다. 예쁜꼬마선충에서의 연구에 따르면, 원거리 연결의 70%가 알 부화 이전에 미리 형성된다. 예쁜꼬마선충 어린 시절의 몸 크기는 성체의 20% 밖에 되지 않고, 뉴런과 뉴런 최대 거리는 0.2mm 보다 작기 때문에 쉽게 연결 형성이 가능하다. Nectrin과 Nerfin-1과 같은 유도 분자들도 이 시기에 나타날 수 있다.

축삭성장원뿔이 감지할 수 있는 최대 농도 거리인 1cm를 기반으로 보건대 scaling은 개척자 섬유들을 중심으로 어린 발생단계에서 선호되는 기전이며, 다발화는 출발점과 목표지점이 멀어진 후 보다 후기의 발생단계에서 주된 기전이 될 것으로 보인다. 또한, 이러한 축삭 성장과 그 최종적 위치만으로도 종종 시냅스가 형성될 거란 사실을 예측가능하기도 하다. 축삭과 근처에 면한 수상돌기간 시냅스를 이루는 빈도는 올챙이 척추에서 50%나 되며, 마커크 원숭이 시각영역인 V1에서 12%가량 된다.

4. 비대칭 연결의 형성

4.1. 시간대

같은 모세포로부터 분열하여 동시에 탄생한 두 뉴런은, 유전적 각인, 공간적인 위치, 축삭 형성과 시냅스 형성 시간 등 비슷한 특징들을 공유한다. 뇌의 피라미드 세포는 같은 계보에 포함되어 있고, 이들은 계보가 다른 세포들에 비해 서로 더 자주 연결된다. 설령 직계 조상이 다른 두 뉴런일 때에도, 동시에 태어난다면 상호 연결성 또한 비슷할 가능성이 높다. 예쁜꼬마선충의 알 부화는 840분에 걸쳐 이루어지나, 서로 연결이 이루어진 두 개의 뉴런은 대부분 50분이라는 시간대 내에 같이 생성된다.

4.2. 병렬 성장과 순차적 성장

네트워크 발생의 극단적인 케이스를 가정하여 출생 시간, 발생단계, 뉴런 간의 경쟁 등을 연구할 수 있다. 예를 들면, 모든 노드들이 동시에 서로 연결을 형성하는 ‘병렬 성장’ 케이스나, 한 노드 한 노드씩 순차적으로 연결하는 ‘순차적 성장’ 케이스를 가정할 수 있다. 순차적 성장에선 장거리 연결이 형성되는 비율이 더 높다. 사전에 형성된 뉴런들은 이미 연결들을 상당 수 이루었을 가능성이 높다. 타겟 뉴런을 찾으려면 축삭성장원추는 더욱 멀리 가야 할 수 있다. 반대로, 병렬 성장에선 대부분의 뉴런에서 연결이 함께 생긴다. 대부분의 공간을 자유롭게 사용 가능하며, 축삭을 짧게 뻗고도 연결을 형성할 가능성이 높다. 병렬 성장에선 연결 형성이 보다 쉽기 때문에, 결과적으로 한 쌍의 뉴런은 서로 서로 연결을 형성할 가능성이 높다. 결론적으로, 뉴런들이 동시에 태어났을 경우(즉, 시간대가 겹칠 경우)는 서로 양방향적인 연결을 이룰 가능성이 높으며, 서로 다른 시간대에 태어난 뉴런은 단방향적인 커넥션을 이룰 가능성이 높다. 이는 실제로 예쁜꼬마선충의 커넥톰에서 확인되었다.

5. 모듈의 형성

5.1. 커넥톰 형성을 위한 다양한 시간대

시간대가 겹치는 두 뉴런들은, 보통 공통의 전구세포로 인해 계보를 공유하기 때문에 탄생한다. 이들은 공간적으로도 근처에 있을 경향성이 높다. 우리는 비슷한 시간대를 가지고 있는 여러 노드들의 군집을 가정해볼 수 있다. 만약, 같은 시간대에 속해 있는 두 개의 노드가 서로 연결되는 경향성이 있다면, 어떤 네트워크의 타임라인에 3개의 시간대가 있을 때 결과적으로 3개의 모듈을 가진 네트워크가 생성될 것이다. 각 모듈의 크기는 시간대의 넓이에 비례할 것이며, 모듈-모듈 간의 연결 형성은 서로 간의 시간대가 얼마나 겹쳤는지로써 결정될 것이다. 이처럼 일반적인 네트워크에선 ‘시간대’의 개수는 곧 모듈의 개수로 이어지나, 너무 시간대가 많을 경우 서로 간의 오버랩을 야기한다. 이러한 경우 모듈-모듈 간의 연결은 너무 자주 일어나고 병합되며, 최종적으론 시간대의 수에 비해 발견되는 모듈 수가 더 적어질 수 있다.

모듈 형성에서 시간대의 역할은 초파리에서 실험적으로 관찰된 바 있다. 같은 모듈 내에 존재하는 두 개의 서로 연결된 뉴런은, 거의 비슷한 시간대에 태어난다. 초기 시간대는 초파리의 운동 모듈과 관련이 있으며, 중간 시간대는 시각과 후각 모듈, 늦은 시간대는 청각 모듈 형성과 관련이 있다.

5.2. 분산: 지역의 연결

어떤 노드가 서로 다른 모듈 혹은 다른 지역에 있는 노드와 연결되는 정도를 평가하는 것이 분산이다. 분산은, 단순히 다른 지역으로 연결되는 연결의 수 자체를 측정하는 게 아니라 다른 지역과 연결된 노드들의 비율을 측정한다. 만약 목표지점이 뚜렷한 연결 방식을 지닌다면, 한 지역의 노드들은 소수의 다른 지역과 연결된다. 이는 무작위로 아무 방향이나 연결을 뻗어 나간다는 것이 아니라, 이미 사전에 연결된 섬유를 따라간다는 걸 의미한다. 목표지점이 다양하다면 한 지역의 노드들은 다양한 다른 지역과 연결되며 이때 분산은 높아진다.

인간 커넥톰에선, 개개의 노드들은 다른 말로 관심 지역(regions of interest, ROI)으로 불릴 수 있고, 피질이나 피질하영역 등등은 바로 그 지역(region)으로 볼 수 있다. 여기에선 분산은 서로 다른 노드 간(ROI) 연결이 되었을 때, 목적지들이 속한 지역(뇌 영역)이 전체 지역에서 차지하는 비율로 정의한다. 만약 특정한 노드가 적은 수의 지역으로 연결된 경우 분산이 낮다고 말한다. 노드가 네트워크 내 모든 지역에 연결되어 있을 경우, 분산은 “1”이라고 말한다. 998개의 노드와, 66개의 뇌 영역을 가지고 있는 건강한 인간 피험자의 평균 분산은 “0.12”이다. 이는 다른 말로, 노드들은 뇌 영역의 12%와(즉, 자신과 다른 약 7개의 지역과) 연결되어 있다는 뜻이다. 만약, 여기에서 전체 모듈성을 유지한 상태로 무작위 네트워크를 생성하여 다시 재배선해 본다면 이때의 분산은 0.3가량으로 무척 높아진다. 즉 같은 모듈성을 유지한 무작위 네트워크와 비교해 보았을 때 인간의 커넥톰은 분산이 매우 낮은 편이다.

실제 커넥톰에서 분산이 낮다는 특징은, 광범위한 효율성에 영향을 미친다. 인간의 네트워크는 무작위 네트워크에 비해서 특징적 경로 거리(characteristic path length: 노드로부터 노드로 가는 평균 연결 개수)’는 길다. 어쩌면 이는 비효율적으로 보일 수도 있지만, 이렇게 낮은 분산을 지니면 서로 다른 모듈 혹은 정보처리 경로 간 상호 간섭을 줄이는데 도움이 된다.

높은 분산값은 분할이등방도(fractional anisotropy, FA: 등방성(isotropy)이 치우치고 배열이 흐트러지는 정도를 의미)가 낮다는 것을 뜻하며, 특징적 경로 거리가 짧은 네트워크를 생성한다. 정신분열증, 자폐증, 간질 등에서의 연구에 따르면 병변을 겪는 경우 분산 등의 네트워크 속성들이 꽤 변화해 있다. 신경섬유 경로들은 일관성이 낮아지고, 이는 발달 질환으로 이어질 수 있다. 분산 수준이 높으면 섬유 경로를 흩트리고 다발화를 붕괴시킨다. 부분 난치성 간질, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 등에 대해서는 분할이등방도가 낮아짐이 뚜렷하게 보고된 바 있다. 그래도, 분할이등방도는 섬유다발이 흩어졌을 때만 낮아지는 게 아니라 수초화(myelination)이 부족했을 때 역시 낮아진다는 점 역시 염두에 두어야 한다.

6. 허브와 리치 클럽의 형성

6.1. 척도 없는 네트워크

뇌 영역 간의 연결 네트워크가, 과연 척도 없는 네트워크(scale free network: 정규분포가 아닌 네트워크)인지는 여전히 논쟁거리다. 고양이와 마카크 원숭이 뇌 영역에서의 연결성을 무작위 네트워크나, 척도 없는 네트워크나, 작은 세상(small world network: 몇 단계만 거치면 서로 연결될 수 있는 네트워크) 네트워크와 비교했을 때, 그나마 척도 없는 네트워크가 실제 네트워크와 유사함이 드러났다. 척도 없는 네트워크에서는, 무작위 네트워크에서는 찾아보기 어려운 고도로 발달된 ‘허브’들을 포함하고 있었다. 이러한 허브들은 여러 가지 병변들의 원인이 되는 견고성(robustness)의 기저 이유가 될 수 있다. 그러나, 한편으론, 허브 노드들은 매우 중요하기 때문에 이들을 변화시키는 것은 더 심각한 결과를 낳을 수 있다. 발달상의 변화들인 정신분열증, 조산, 주의력 결핍 과다행동장애(ADHD)들은 허브 노드에 대해 큰 변화가 있었다.

6.2. Old-gets-richer: 일찍 태어난 뉴런이 많은 연결을 가진다

이러한 허브들은 어떻게 생겨나는 것일까? 무작위로 생성된 네트워크보다 실제의 뉴런 네트워크에서 허브가 더 많이 발견된다. 뇌에서 이러한 고도로 연결이 높은 노드들을 생성하게 하는 몇 가지 발생 메커니즘이 있다. 뇌 진화에 관련된 연구들은, 계통발생학적으로 오래된 부분들이 전문화를 거쳐 새로운 기능적인 구조로 거듭날 수 있다고 제안하며, 이때 새 구조는 기존의 연결 패턴을 상당수 물려받게 된다. 이러한 (이미 고도로 발달된) 모듈 복사를 통한 연결성의 대물림은, 척도 없는 네트워크의 형성으로 이어질 수 있다.

이러한 발달상의 가정은 원숭이 뇌 영역 간 섬유 경로를 염색하여 관찰된 바 있고, 예쁜꼬마선충 뉴런 간의 축삭 연결 데이터에서도 발견할 수 있다. 예를 들어 예쁜꼬마선충에선 일찍 발달하기 시작하는 뉴런들이 더 연결을 많이 만드는 경향성이 높으며, 성체가 된 뒤의 네트워크에서도 허브가 될 가능성이 높다. 예쁜꼬마선충의 모든 허브 뉴런들은 알 부화 전에 미리 생성된다. 원숭이의 원시피질(archicortex)과 구피질(paleocortex) 역시 뇌 발달에서 일찍 성숙하는 지역이며, 보다 나중에 생성되는 신피질(neocortex)들의 입력을 더 많이 받는다. 이보다 덜 두드러지긴 하지만, 두정엽(parietal lobes), 후두엽(occipital lobes)과 신피질 사이에서도 이러한 현상을 관찰할 수 있다. 더 오래된 노드들은, 더 나중에 형성된 노드들에서부터 들어오는 입력들을 수용할 수 있도록 미리 준비되어 있고, 이는 오래된 노드들의 차수(degree. 노드에 이어진 연결의 개수)가 높아지는 현상으로 이어진다. 더 어린 노드들은 이미 연결을 미리 많이 생성했던 기존 노드들로부터 더 적은 입력을 받을 수밖에 없다. 어린 노드들은 더 낮은 차수를 가지고, 연결에서 더 낮은 비중을 차지한다.

위에서 소개한 기전에 이어, 허브 노드를 형성하기 위한 몇 가지 기전들이 더 제시되었다. 부익부(rich get richer) 모델에선 우선적인 연결 형성이 중요한 개념이다. 새로운 노드들은 더 우선적으로 이미 연결을 많이 이루고 있는 노드들에 연결되며, 자연스레 역시 더 일찍 태어난 노드가 네트워크 허브가 된다. 또한, 빈익빈(poor get poorer) 모델에서는 우선적 고갈이란 개념을 사용한다. 이미 완성된 네트워크에서 연결은 순차적으로 제거되며, 더 적은 연결을 가지고 있던 노드들이 추가적으로 연결이 제거될 확률이 더 높다는 것이다. 이러한 모델들 역시 허브 그리고 측도 없는 네트워크를 형성하긴 하지만, 노드들이 새로운 연결을 만들려면 공간적으로 다른 떨어진 노드들이 기존에 얼마나 많은 연결이 되어있는지 미리 알고 있어야 한다는 전제조건 때문에 위 모델들은 생물학적으로 타당하지 않다고 여겨진다.

6.3. 네트워크 성장의 가속화

최근 보다 현실적인 모델이 성장 가속화 개념을 통하여 제안되었다. 보통의 생물학적 시스템에서는 단계마다 일정한 새로운 노드가 생성되는게 아니라, 지수적으로 생성된다. 예를 들면, 박테리아 성장에서 단위 볼륨 c당 박테리아의 수는 c(n) = C0 * 2n (C0: 배양을 시작할 때의 유닛 부피)과 같은 지수함수로 나타날 수 있다. 이와 비슷하게, 뇌에서 새로운 신경구조는 이미 존재하는 영역이 분리됨으로써 생기기에, 뇌 영역의 수는 지수적으로 증가할 거라고 제안되었다. 또한, 뇌가 성장하는 동안 신경들이 기하급수적인 성장을 하고, 여러 영역들로 분배된다는 주장 역시 제안되고 있다.

이러한 비선형 성장은 더 높은 연결성, 더 넓은 차수 분포(degree distribution, 각 노드가 지닌 연결 수의 분포) 특징을 가진다. 각 단계마다 동일한 수의 노드가 추가되는 선형 성장과 방식과 비교했을 때, 비선형 성장에선 매우 많은 수의 노드들은 적은 커넥션을 가지고 소수의 허브들만이 매우 많은 커넥션을 지니게 된다. 또한, 비선형 성장에선 리치 클럽이 증가하였다. 즉 네트워크 내 허브-허브 간 연결성이 예상되었던 것보다도 더 촘촘했다. 조산아에서 관찰되는 고밀도의 리치 클럽 특징은, 비선형 성장 모델 중 하나인 가중네트워크 모델(더 이른 때 형성된 연결이 더 큰 가중치를 가지고 있는)을 통해 재현 가능하다.

upload_image
그림 1. 커넥톰 발생의 기전들.

 

7. 사례: 조현병에서의 발달 변화

건강한 뇌는 유아기와 십대에 큰 네트워크 변화를 일으킬 수 있다. 또한, 태어났을 때부터 이른 성인기까지 자폐 스펙트럼 장애, 불안장애, 정신분열증, 조울증 등의 병변들이 발생할 수 있다. 실제로 커넥톰 성숙의 지연은 정신 질환과 관련이 있다. ‘어떻게 시간이라는 건 발달 질환에 영향을 미칠까?’

18세 이전의 조기 발병 정신분열증(early onset schizophrenia), EOS)은 허브의 변화, 네트워크의 기저 상태의 변화 그리고 회백질의 증가로 특징지어진다. 또한, 뇌의 두 개 반구 사이에서 장거리 뇌량섬유(Callosal fiber)는 줄어들고, 상동 영역들이 지닌 연결패턴은 서로 점점 달라진다. 성인 발병 정신분열증과 비교해서 조기 발병 정신분열증은 더 줄어든 근거리/원거리 허브 연결성을 보여준다.

앞서 논의한 메커니즘에 비추어 보면, 노드 발달이 늦어지는 현상은 조기 발병 정신분열증에서의 연결성이 줄어든 것을 설명할 수 있다. 각 단계마다 더 적은 노드들이 형성되는 느린 방식의 비선형 성장에선, 네트워크 허브의 생성과 연결성이 줄어들 것이다. 또한 성숙을 천천히 시작하기에 성숙 기간 자체 역시 길어질 수 있다. 이렇게 오래 지속되는 조직 성장은 뉴런 가지치기 효과를 부분적으로 상쇄하고, 회백질의 양을 증가시킬 수 있으며 결국 병변으로 이어지게끔 만든다.

8. 결론과 향후 전망

신경계의 연결성은 뉴런과 뉴런 사이의 미시적인 연결부터, 뇌 영역 간 거시적 규모의 연결에 걸쳐 연구될 수 있다. 이 리뷰에선 여러 가지 발생 기전의 결과로 인해 신경계가 어떤 네트워크 특징을 가질 수 있는지에 대해 설명하였다. 신경계 발생 기전들이 이미 논의된 것들에 대해서만 꼭 국한될 필요는 없다. 여기에서 설명된 모델들은 네트워크 연결의 초기 형성에 대해 설명하고 있지만, 뉴런 네트워크들은 추후 연결이 제거되는 등 2차 재구성을 겪을 수 있다. 뉴런 간 연결의 형성/제거 뿐 아니라 연결의 가중치 변화가 일어날 수도 있다. ‘함께 발화하는 뉴런은 함께 연결되어 있다’라는 헤비안 학습(Hebbian learning)에서 아이디어를 얻으면, ‘서로 다른 활동 패턴을 가지고 있는 노드 간의 연결들은 제거되거나 약화된다’라고 생각해볼 수도 있다. 그동안 시냅스 가지치기(pruning)는 사춘기때까지 진행된다고 알려졌으나, 지금은 30살 정도까지 지속적으로 진행되는 것으로 드러났기에 이는 네트워크 변화에 중요한 기전이 될 수 있다.

뇌 가소성은 기능의 미세조정을 하는데 필요하지만, 신경계의 기본 기능을 형성하는데 항상 필요한 것은 아니다. 아프리카발톱개구리 올챙이에 대한 최근의 연구는, 화학적인 구배와 물리적인 경계에 기초를 둔 단순한 네트워크 성장 규칙을 보여주었으며, 이는 헤엄치는 행동을 구현하기에 충분했다고 보고한다. 그래도 환경과의 상호작용은 국소적 회로들을 미세 조정하는데 있어서는 매우 중요하다. 실로, 지금까지 다룬 기본적인 기전들 외에 어떤 요인들이 있는지는 아직 열린 질문이다.

다른 요인들을 알아보기 위한 또 다른 접근법은 생성 모델(generative model)을 이용하는 것이다. 이 방법은 단일 요인, 혹은 요인들의 조합을 이용하여 예쁜꼬마선충, 마우스, 원숭이, 인간에서 관찰된 것과 가까운 네트워크 모델을 형성한다. 그러나 이 연구들은 기본적으로 성인 네트워크의 특징에 기반을 뒀음을 염두에 둬야 한다. 각 요소들의 기여도는 발생 과정에 따라 다를 수 있다. 어린 발생단계에서의 뇌는 사이즈는 작고, 아직 모든 영역들이 형성된 것이 아니며, 공간적 위치, 뉴런들, 피질의 접힘 등 많은 것이 다르다. 모든 연결들은 이미 존재하는 것이 아니며 이른 시기의 투사섬유(projection fiber)와 같은 것들은 나중에 사라질 수 있다.

앞으로의 이루어져야 할 일은, 발생 초기 단계에서의 네트워크를 밝히고 동일한 개체에서 종단 데이터를 획득하는 ‘발생 커넥톰 프로젝트’를 완성하는 것이다. 현재는 아직 많은 한계들이 존재한다. 이미지 처리 기술에 대한 최근의 발전은 인간 자궁 내(in utero) 거시커넥톰 데이터를 이끌었고, 신생아에서 리치 클럽 구조를 관찰해냈다. 그러나, 뇌 영역 사이의 거시커넥톰 발생에 대한 종단적 연구는 수행에 어려운 점이 많아 대부분 초기 측정 후 1~2년 내로 제한되어 있고, 10-20년간 연구 지원을 받기 역시 쉽지 않다. 한켠으론 개별 뉴런 간의 연결을 살펴보는 미시커넥톰 연구도 진행되고 있으며, 최근 해마 조직 배양을 통해 리치 클럽 구조를 밝혀낸 바 있다. 그러나, 미시커넥톰 연구는 아직 뇌에서 꺼낸 in vitro 연구에 대해 제한된다.

인간 커넥톰 발달을 모델링하기 위해 당면한 과제는, 자세한 시뮬레이션 그리고 매우 거대 규모의 시뮬레이션을 굴리는데 요구되는 매개변수를 얻는데 있다. 축삭 성장, 시냅스 형성, 뉴런 활동을 통한 매개변수는 뉴런의 생체 외(in vitro) 실험을 통해 결정될 수 있을 것이다. 인간 뇌 프로젝트(human brain project)는 뇌에서의 네트워크 발달을 직접 모델링하지는 않았지만, 수상돌기에서 시냅스 형성을 위한 시뮬레이터(NetMorph), 뉴런들의 이동과 연결을 위한 시뮬레이터(Cx3D) 등이 현재 존재한다. Marcus Kaiser의 랩에서는 뇌 조직 발생과 활동에 대한 시뮬레이터를 개발 중이다.

이 리뷰는, 장거리 연결, 비대칭 연결, 허브, 모듈 형성을 위한 몇 가지 잠재적인 기전을 제시하였다. 이러한 기전에 대한 깊은 이해는 네트워크 구조가 어떻게 형성되는지에 대해 알 수 있게끔 해주고, 더 고차원의 인지 기능이 어떻게 생성되는지에 대해 토대를 제공하며, 신경발생학적 병변에 대한 이해를 돕는다. 아마도 아직 발견되지 않은 기전들이 많이 있을 것이며, 이 곳에서의 지식들이 향후 다른 기전을 연구하는데 뼈대를 제공하길 소망한다.

 

  추천 0
  
인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
  
본 게시물의 무단 복제 및 배포를 금하며, 일부 내용 인용시 출처를 밝혀야 합니다.
Citation 복사
임현수(2021). 커넥톰 발생의 기전. BRIC View 2021-R04. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3697 (Jan 28, 2021)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
  댓글 0
등록
목록
위로가기
동향 홈  |  동향FAQ  |  동향 문의 및 제안
 |  BRIC소개  |  이용안내  |  이용약관  |  개인정보처리방침  |  이메일무단수집거부
Copyright © BRIC. All rights reserved.  |  문의 member@ibric.org
트위터 트위터    페이스북 페이스북   유튜브 유튜브    RSS서비스 RSS
진스크립트 광고