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퇴행성 신경 질환과 신경 염증의 연관성에 대한 연구동향
퇴행성 신경 질환과 신경 염증의 연관성에 대한 연구동향 저자 박진우 (Vanderbilt Autonomic Dysfunction Center,...)
등록일 2021.02.02
자료번호 BRIC VIEW 2021-T05
조회 1297  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
퇴행성 신경 질환에서 신경 염증 반응이 미치는 영향에 대한 관심과 관련 생체 표지자 발굴에 대한 연구가 활발하며, 이를 타겟으로 한 치료제 개발을 위한 노력이 계속되고 있다. 특히 알츠하이머병과 파킨슨병에서 관련 연구가 많이 이루어져 왔으며, microglia, astrocyte 그리고 이들로부터 분비되는 cytokine과 다양한 단백질을 중심으로 한 복잡하고 다양한 염증 관련 기전들과 이들의 Aβ와 α-synuclein과의 상관관계가 밝혀지고 있다. 본 동향리포트에서는 신경염증반응이 퇴행성 뇌질환에서 관심을 받게 된 배경 연구들과 관련성에 대한 다양한 실험 및 연구들을 알츠하이머병과 파킨슨병을 중심으로 소개하고, 최근 진행되고 있는 치료제 개발에 대한 현황에 대해서 소개하고자 한다.
키워드: Neuroinflammation, Neurodegeneration, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease
분야: Neuroscience

목 차

1. 서론
2. 본문
  2.1. 신경퇴행성질환에서 염증을 매개하는 신경세포의 역할(Microglia와 Astroglia)
    2.1.1. Astroglia (별아교세포) 개요
    2.1.2. Microglia (소교세포) 개요
  2.2. 알츠하이머병에서 신경 염증 반응을 매개하는 glia 세포의 역할과 증거
    2.2.1. Astroglia
    2.2.2. Microglia
  2.3. 알츠하이머병에서 신경염증반응 이론의 다른 증거와 연구 동향
    2.3.1. TREM-2
    2.3.2. CX3CR1
    2.3.3. GABA와 GABAB
    2.3.4. TNF-α
    2.3.5. IL-1β
    2.3.6. IL-6
    2.3.7. NFκB
    2.3.8. IL-10
    2.3.9. TGF-β
    2.3.10. Inflammasome (염증조절복합체) 개요 및 알츠하이머병에서의 역할
  2.4. 파킨슨병에서 신경염증반응 이론과 대두 배경
    2.4.1. 파킨슨병에서 신경염증관련 astrocyte의 역할
    2.4.2. 파킨슨병에서 신경염증관련 microglia의 역할
    2.4.3. 파킨슨병에서 inflammasome의 역할
  2.5. 파킨슨병에서 신경 염증을 타겟으로 한 치료 전략
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

“퇴행성 신경 질환”이란, 중추신경계와 말초신경계의 구조와 기능이 시간이 지남에 따라서 서서히 변하게 됨으로써 발생하게 되는 신경계 질환들을 통칭한다. 퇴행성 신경질환에서 발병 빈도가 가장 높은 질환은 알츠하이머병(Alzheimer’s disease)이며 다음으로 파킨슨병(Parkinson’s disease)이 그 뒤를 따른다. 이러한 퇴행성 신경 질환들의 환경적, 유전적 요인을 포함한 병태생리학적 연구가 지속적으로 이루어져 왔으나, 아직까지 이러한 질환이 발생하는 정확한 원인은 명확하지 않으며 질환의 진행을 멈출 수 있는 치료 역시 개발되지 못한 상태이다. 알츠하이머병과 파킨슨병 모두 비정상적인 단백질의 응집과 축적이 일어나는 것이 확인되었고, 알츠하이머병의 경우 세포 외 Aβ 및 세포 내 Tau의 비정상적 응집, 파킨슨병의 경우 alpha synuclein의 응집이 질환의 병태 생리와 밀접하게 관련 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 현재까지의 임상연구에서는 이들을 타겟으로 한 치료제의 개발이 모두 실패로 돌아갔다. 이에 따라 퇴행성 신경 질환의 발병과 질병의 경과에서 비정상적 단백질의 응집 이외에 신경염증반응(neuroinflammation)이 또 다른 중요한 인자로 주목받기 시작했으며 전임상, 임상에서 많은 관련 연구가 이루어져 왔다 (그림 1).

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그림 1. 알츠하이머병 진행의 경과에 따른 생체 표지자 반응 정도.

 

중추신경계에 손상이 오게 되면 백혈구(leukocyte), 소신경교세포(microglia), 별아교세포(astrocyte)가 활성화되고 다양한 염증 관련 물질들이 분비되는데 이러한 일련의 종합적인 반응을 “신경염증반응”이라고 정의한다. 뇌신경의 급성 염증반응은 일반적으로 감염, 독성물질 등으로 인한 직,간접적 손상들로부터 뇌를 보호하는 기전이지만, 여러 요인들로 인해 염증 관련 신호들의 불균형이 생기면, 만성적인 염증반응으로 단계가 넘어가게 된다. 다시 말해서, 초기 급성 염증반응은 보호 작용을 하지만, 만성화될수록 신경세포에 부정적인 영향을 미치게 되는 것이다. 이러한 만성적 신경 염증 상태는 microglia 세포 등의 glia 세포를 활성화 시키고, 이들로부터 여러 가지 cytokine의 분비를 촉진하는데, 이러한 면역 반응들로 인해 신경 손상이 지속적으로 이루어지는 것이다. 이러한 기전을 통한 만성신경염증 반응에 의한 신경세포 퇴화 과정은 알츠하이머병에서만 특징적으로 일어나는 특징적인 현상이 아니라, 파킨슨병, 외상성뇌손상(traumatic brain injury) 후에 발생하는 만성 외상성뇌병증(chronic traumatic encephalopathy), 루게릭병(amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 등 다양한 퇴행성 뇌신경질환에서 공통적으로 관찰된다.

본 동향 리포트에서는 대표적인 퇴행성 신경 질환이며 신경 염증과 질환의 병리와 관련하여 가장 많은 연구가 이루어진 알츠하이머병과 파킨슨병을 중심으로 microglia, astroglia, cytokine, inflammasome 등의 염증 관련 인자들이 퇴행성 신경 질환의 병태 생리에서 어떤 역할을 하는 것으로 알려졌는지 살펴보고, 이러한 연구들을 기반으로 한 치료제 개발 동향에 대해 집중적으로 리뷰해보고자 한다.

2. 본문

2.1. 신경퇴행성질환에서 염증을 매개하는 신경세포의 역할(Microglia와 Astroglia)

Astroglia와 microglia를 포함한 glia 세포의 역할이 신경 염증 또는 신경 면역 관련 퇴행성 병리 기전에서 다양한 염증 관련 cytokine 분비, Aβ, Tau 및 alpha synuclein과의 상호작용에 있어 매우 중요하며, 앞으로 기술될 신경염증반응의 다양한 매커니즘들에 있어서 중심적인 역할을 한다 (그림 2).

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그림 2. 퇴행성 뇌질환에서 신경염증반응과 관련된 Microglia의 역할.

 

2.1.1. Astroglia (별아교세포) 개요

Astroglia는 뉴런을 지지하는 역할을 하고, 신경 전달과 칼슘 항상성의 조절에 중요한 역할을 하는 세포이며, 혈액-뇌-장벽(BBB)을 조절하는 역할도 하는 세포이다. 병적인 상태에 의해 이 세포는 글리오시스반응(reactive gliosis) 또는 위축(atrophy) 상태로 변한다. A1 astrocyte는 염증 반응에 의해 변형이 이루어 지는데, 활성화된 microglia에 의해 분비되는 IL-1α, TNF, C1q 등의 물질을 통해 astrocyte가 A1 astrocyte로 변하는 것이다 [1]. A1 astrocyte는 정상적인 기능을 많은 부분에서 상실한 세포로서 퇴행성 신경질환에서 많이 발견되며, 이들은 또한 다양한 신경독성 물질들을 분비하기도 하는 것으로 알려져 있다 [2]. 한편 이와 반대로 허혈(ischemia)과 같은 손상 후 생성되는 A2 (neurotrophic) astrocyte는 많은 neurotrophic factor들을 분비하며 신경 보호성 물질로 간주된다 [3].

2.1.2. Microglia (소교세포) 개요

정상적인 상황에서 microglia는 뇌의 항상성과 가소성(plasticity)을 조절하며, 또한 병적인 상태와 세포 손상과 같은 상황을 감지하는 역할을 한다. Microglia는 “PRR (pattern recognition receptor)”이라는 수용체를 발현하여 특정 상황에서 염증 매개 물질을 분비한다 [4]. 정상적인 상황에서 microglia는 감염 상태를 감지하기도 하고 뉴런에서 정상적으로 분비되는 면역조절 물질들에 대한 반응을 하는 역할을 하지만, 염증 반응 시에 microglia는 기능적으로 M1 또는 M2로 나뉘어져서 (변형되어) 역할을 한다. 즉, M1 microglia의 경우 손상된 뉴런으로부터 분비되는 DAMPs (damage-associated molecular patterns), astrocyte에서 분비되는 염증전구물질, misfolding된 alpha synuclein, TLR (Toll like receptor) 등에서의 신호에서 유래되는데, M1 microglia는 BBB의 투과성을 변화시키고 leukocyte가 중추신경계로 들어오도록 함으로서 국소 염증반응을 촉발시킨다. 또한 내부의 스트레스와 죽어가는 뉴런에 의해 방출되는 DAMPs는 NADPH oxidase (NOX) 시스템의 성분을 인코딩하는 유전자의 발현을 유도하고 인간에게 반응 산소종(Reactive oxygen species, ROS)과 질소산화물(NOS1, NOS3)을 생성하며, 동시에 만성 염증을 지속되도록 하는 역할을 한다 [5].

2.2. 알츠하이머병에서 신경 염증 반응을 매개하는 glia 세포의 역할과 증거

2.2.1. Astroglia

알츠하이머병의 동물실험과 사후 부검 연구(post mortem study)에서 astrocyte의 글리오시스와 위축이 관찰되었고, 이것이 결국 신경염증반응에 관여할 것으로 보인다 [6]. Aβ를 둘러싸고 있는 astroglia는 이러한 병적인 상태에서 보이는 모양(reactive phenotype)을 가지고 있었다는 실험결과는 알츠하이머병과 신경염증반응이 관련성이 있다는 것에 대한 증거이다 [6]. 그 외에도 알츠하이머병 동물실험에서 Aβ 병변과 함께 특정 astroglia (glutamate synthetase astrocyte)의 감소가 함께 관찰되기도 하였다 [7]. Astrocyte 그 자체가 신경세포의 퇴행 변화를 유발할 것이라는 연구 결과도 보고되어 왔는데, ‘A1 astrocyte’와 연계된 신경세포의 퇴행성 변화가 이에 동반한 여러 가지 보체(complements)들의 분비로 인한 스냅스 기능 저하와 관련되어 있다는 것이다. 특히, C3과 C1q 관련 보체의 활성화 및 증가가 A1 astrocyte와 관련하여 신경퇴행성변화를 일으킨다는 여러 증거들이 발표되면서, astrocyte가 알츠하이머병에서의 신경염증반응과 관련하여 중요한 역할을 할 것이라는 가설을 더욱 뒷받침하게 되었다 [6].

2.2.2. Microglia

일련의 알츠하이머병 관련 실험에서 microglia가 Aβ 또는 Tau와 결합하면서 iNOS, TNF-α, NO, IL-6 등 다양한 염증매개물질을 분비하는 것이 증명되었다 [8]. 즉, 알츠하이머병에서 microglia의 활성은 Aβ 또는 Tau로 인해 매개되는 것으로 여겨지고 있다 [4, 8]. 또한 알츠하이머병 동물 모델을 통한 PET 연구 등을 통해 알츠하이머병에서 microglia가 활성화된다는 것이 확인되었는데, 이러한 실험결과들은 microglia가 알츠하이머병의 진행과 밀접한 관련이 있으며, 특히 신경염증반응에서 중요한 역할을 할 것이라는 추측을 가능하게 한다 [9]. 이러한 가설들은 사후 부검을 통한 연구에서 더욱 뒷받침되었다 [10].

동물연구에서 초기 신경염증반응은 Aβ의 배설을 촉진시킴으로써 알츠하이머병의 보호 작용을 할 것으로 여겨졌지만, 이러한 염증반응이 만성화되면, 알츠하이머병을 악화시키게 되는데 이 과정에서 microglia 활성화가 지속되면서 “feed-forward” 단계로 이르게 되며 궁극적으로 마이크로글리오시스(reactive microgliosis), 즉, 뇌손상에 반응하여 손상을 가속화하는 활성 프로그램을 작동하는 기전이 일어나게 된다. 또한, microglia의 활성화가 지속적으로 유지되게 되면, microglia가 Aβ와 결합할 수 있는 능력이 저하되게 되며, 이로 인해 Aβ를 분해하는 효소들의 활성을 저하되어 알츠하이머병이 악화될 수 있다 [11]. 흥미로운 부분은 이러한 과정에서 염증 관련 cytokine의 분비는 영향을 받지 않는데, 이로 인해 신경염증반응은 계속해서 지속되게 되고, microglia의 활성 역시 더욱 활발해지면서, 신경세포의 손상에 지속적으로 기여하게 된다. 다시 말해, microglia는 Aβ를 제거하는데 역할을 하는데, 이들이 분비하는 염증 관련 cytokine들이 Aβ plaque에 더 많은 microglia를 불러 모으게 되면서, 활성화된 microglia들이 Aβ 주위를 둘러싸면서 질환이 악화될 수 있는 것이다. 또한, 다른 최근 연구에서는 microglia가 Aβ를 제거할 수 있는 능력이 떨어질수록 말초 혈액의 macrophage가 대신 뇌의 Aβ를 제거하기 위해 모여드는데 이것이 다시 신경염증반응을 지속되도록 한다고 한다 [12].

2.3. 알츠하이머병에서 신경염증반응 이론의 다른 증거와 연구 동향

알츠하이머 환자의 사후 연구를 통해서 염증이 알츠하이머 병과 관련이 있을 것이라는 이론적 근거가 제기된 후, 앞서 언급한 바와 같이 동물 모델에서는 많은 근거 연구가 이루어지고 있으며, 여기서 발견된 타겟을 겨냥한 몇몇 신약후보물질이 3상 임상시험 단계에 있다 (표 1)[13]. 다른 질환과 달리, 알츠하이머병 병인 연구에서의 신경염증반응이론은 흥미로운 점이 있는데, 이러한 만성화된 염증반응이 직접 신경 퇴행을 유발하는 것 뿐만 아니라, 염증반응이 Aβ와 NFT (Neurofibrillary tangle) 관련된 알츠하이머병의 병리 기전을 촉진하는 역할을 하기도 한다는 점이다. 즉, 신경염증반응이 Aβ plaque생성과 NFT생성을 촉진해서 알츠하이머병을 악화시키고, 또 이들이 다시 염증반응을 유발하기도 하면서 악순환의 고리가 이루어지는 것이다 [14]. 몇몇 연구를 예로 들면, Aβ 동물모델에서 Aβ 발현과 면역과 관련된 유전자 발현은 양의 상관관계를 보이고 있었고 [15], 또한 Aβ 면역 치료 결과(앞서 언급한 바와 같이 신경염증반응에 중추적 역할을 하는) microglia의 활성을 억제하고 염증 관련 표지자들의 수치를 낮추는 효과를 보였다 [16]. 그리고, 전 게놈 관련 분석 연구(GWAS)에서 염증 및 식 세포 작용(Phagocytosis)과 관련된 TREM-2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2)의 기능적 변이, 전 염증성 cytokine인 interleukin-10 (IL-10)과 TNF-α의 promoter 부위의 유전자 변이, 항염증 및 Phagocytosis receptor인 CD33 유전자의 기능적 변이, CR1 (complement receptor 1) 변이 등이 알려지면서 알츠하이머병과 염증반응의 관련성이 주목받게 되었다. 이외에도 CD33 [17], MS4A [18], ABCA7 [19], EPHA1 [20], TYROBP [21], HLA-DRB5 [22], HLA-DRB1 [22] 등도 관련 있을 것으로 연구되었다.

 

표 1. 주요 항염증기전 관련 알츠하이머병 치료제 임상시험 현황(3상) [13].
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2.3.1. TREM-2

TREM-2는 microglia의 선천 면역 작용(innate immunity)을 활성화하는 막단백질로서, 최근의 연구에서 TREM-2의 유전적 변이가 알츠하이머병 및 여러 퇴행성뇌질환에서 선천 면역 수용기 조절 기전과 관련된 발병에 영향을 미칠 것이라는 것이 밝혀졌다 [23]. 원래 TREM-2는 2000년대 초반 “polycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy (PLOSL, Nasu-Hakola disease)”라는 희귀 질환과의 관련성으로 알려지게 되었다 [24]. 이 질환의 특징 중 하나인 조기에 발병하는 치매와 전두엽의 신경 퇴행은 “TYROBP”라는 유전자와도 관련이 있는데, 이는 TREM-2에 신호를 전달하는 coreceptor이기도 하다. 2012년에는 TREM2 유전자의 R47H 변이가 알츠하이머병과 강한 상관성이 있다는 연구들이 또한 발표되었다 [25, 26]. 즉, 이러한 연구들은 선천 면역이 알츠하이머병의 병리에 중요하다는 것을 의미하는 연구 결과들이다. 알츠하이머병 환자의 말초혈액에서도 TREM-2 이 증가되어 있다는 것이 확인되었는데, 이러한 연구는 말초 혈액의 TREM-2가 질환의 임상양상을 예측하는데 중요한 역할을 할 수도 있다는 것을 의미한다 [27]. 최근의 연구에서는, TREM-2의 결핍이 쥐의 뇌피질에서 Tau 관련 병리를 악화시켰는데, 이는 TREM-2가 Aβ 뿐만 아니라 Tau 병인에도 관련이 있고, 알츠하이머병의 발병에 중요한 역할을 할 것이라는 증거가 된다 [28].

2.3.2. CX3CR1

Microglia의 휴지기에, 신경세포는 다양한 억제 신호를 보내는데, 그중 “CX3CL1”이라는 chemokine이 있다(“fractalkine”로 불리기도 함). CX3CL1은 CX3CR1 이라는 수용체에 결합하는데 이 수용체는 microglia의 표면에 존재하고 있다. 이 CX3CR1은 처음에 lymphocyte에서 발견되었지만, 다양한 조직에 분포함으로써 면역조절 기전에 참여하는 것으로 알려졌다. 이 수용체는 microglia에서 특별히 많이 분포하고 있으며 이와 관련된 많은 연구가 이루어졌다 [29]. 여러 연구에서 CX3CL1 이 농도와 상관성을 보이면서 nitric oxide, IL-6, TNF-α의 발현을 감소시켰고, 결국 microglia의 활성에 의한 신경세포 사멸을 억제 시켰다. 한편, CX3CR1을 통한 microglia 매개 신경세포 신호 전달은 CX3CR1을 green fluorescent protein (GFP)로 대체함으로써 방해 받게 되는데, 이로 인해 전신 염증반응과, microglia에 의한 신경세포독성을 띄게 된다. 이러한 결과는 파킨슨병 및 루게릭병(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 동물 모델에서도 관찰되었다. 그러나, CX3CL1 신호전달 기전을 통한 알츠하이머병의 병리에 대해서는 매우 복잡해서 아직까지 명확하게 밝혀져 있지 않다. 하지만, microglia의 비정상적인 활성이 알츠하이머병의 주요 병리 기전 중 하나라는 점을 고려할 때 CX3CL1-CX3CR1 경로에 대한 연구는 알츠하이머 병태 생리를 이해하는데 있어 중요한 부분이라고 생각해 볼 수 있다. 실제 환자와 경도인지장애(Mild cognitive impairment, MCI) 환자의 혈액에서 fractalkine (CX3CL1) 농도가 증가해 있다는 연구 결과도 있었으며 [30], 경도인지장애와 중등도 이상의 알츠하이머병에 비해 경증의 알츠하이머병 환자에서 fractalkine 농도가 증가된 것을 관찰했는데 [31], 이는 염증이 주로 알츠하이머병리가 나타나기 전에 선행한다는 점을 고려한다면, 혈중 CX3CL1 농도는 알츠하이머병의 생체 표지자로서의 사용 가능성이 있을 것이라 생각된다.

2.3.3. GABA와 GABAB

중추신경계에서 gamma-aminobutyric acid (GABA)는 신경세포에서의 억제성(inhibitory) 신경전달 물질이다. 신경세포는 glutamate decarboxylase (GADs)를 통해 glutamate를 통해 GABA를 생성한다. GABA는 fast-acting chloride channel (GABAA)에 결합하여 rapid hyperpolarization을 유발하거나 GABAB 수용체에 결합되어있는 수용체에 결합하면서 slow inhibitory postsynaptic current (IPSC)를 형성한다. GABA 관련 신호전달체계에 변화가 오는 것은 알츠하이머병에서 알려졌고 GABA는 학습 기억(learning memory)에 중요한 역할을 한다는 점에서 알츠하이머병에서 GABA의 역할이 많이 연구가 되었다 [32]. 또한 GABA는 면역신호전달에서 중요한 역할을 하며, Microglia도 GABAB 수용체를 발현한다. 활성화된 Microglia는 GABAB 수용체를 과 발현한다 [33]. 또한 GABA와 GABAB는 항염증성 특성을 가지고 있다. 연구 결과에 따르면, GABA가 Astrocyte로부터 분비가 되었을 때 활성화된 microglia와 astrocyte에 의해 유발되는 염증반응을 억제했다 [33]. GABA는 GABAB를 통해 전 염증성 cytokine의 분비를 억제하기도 하는데, GABAB 수용체 길항제인 baclofen을 사용 시, 세포 내 염증반응 경로가 40-60% 정도 감소하는 것으로 볼 때, microglia에 있는 GABAB가 항염증 작용을 하는 것으로 판단할 수 있다 [34].

2.3.4. TNF-α

TNF-α는 알츠하이머병에서 매우 중요한 전염증성 물질이다 [35, 36]. TNF-α 혈관내피세포에 결합하는 분자들을 증가시키고, leukocyte와 면역세포를 이주하도록 만든다. TNF-α는 대표적으로 TNFR1과 TNFR2와 결합하여 기능을 하는데, TNFR1의 해마(hippocampus)에서의 과발현은 NFκB와 Aβ로 인한 신경 apoptosis에 필요한 것으로 알려졌다. 반대로 TNFR1이 부족한 마우스의 경우, 해마의 microglia과 활성을 완화시키는 경향을 보였고, 인지기능도 호전시켰다. TNFR1과 TNFR2의 뇌척수액농도 상승이 경도인지장에서 알츠하이머병으로 이환된 환자들의 추적관찰 결과 관찰되기도 하였다. 또한 TNF-α의 상승이 알츠하이머병 환자의 뇌와 혈액에서 증가되는 경우가 있었으며, Aβ는 직접적으로 microglia를 자극하여 TNF-α를 상승시키도 하였다. 또한, TNF-α는 β-secretase의 생성과 γ-secretase의 활성을 증가시킴으로써 Aβ를 증가시키는 효과를 가지기도 하는 것으로 알려져 있다.

2.3.5. IL-1β

IL-1β는 뇌의 전 염증성 신호전달 체계에서 TNF-α와 IL-6의 분비를 조절하기도 함으로 ‘master regulator’로 알려져 있다. 따라서, 이 cytokine의 체계가 무너지게 되면, 신경염증반응과 신경 퇴행의 시작이 늦춰지는 것으로 알려져 있다. IL-1은 전 염증성 cytokine으로 초기 알츠하이머병에서 증가되어 있으며 Aβ plaque 형성에 중요한 역할을 한다 [36]. IL-1β도 경도인지장애와 알츠하이머병에서 증가되어 있는데, 질환의 초기에 증가한 상태로 유지될 것으로 생각된다. 특정 IL-1β를 증가시키는 유전형 변이로 인해 알츠하이머병 발병 위험이 높아진다는 연구 결과도 있다. 또한 알츠하이머병 환자의 뇌조직에서 IL-1β가 증가되어 있었던 연구 결과도 있다. IL-1β의 증가는 Aβ plaque 형성을 증가시키고 이것은 다시 microglia의 활성으로 이어지며, 이는 또다시 IL-β의 분비를 증가시키는 피드백을 형성한다.

2.3.6. IL-6

IL-6은 다양한 작용을 하는 cytokine으로 전 염증성 cytokine이면서 항염증작용을 하는 cytokine이기도 하다. 이는 정상적인 상황에서 신경조직의 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 하며, 이러한 신호전달 체계를 없애면, microglia 활성이 억제되는데, 한편 IL-6이 과생성될 시에는 만성 신경염증반응과 신경 퇴행이 일어나게 되는 것으로 알려져 있다 [36]. 말초혈액에서 IL-6의 상승은 인지기능의 장애와 관련이 있다는 10년간의 종단 연구 결과가 보고되었고, 알츠하이머병 환자의 뇌척수액과 혈청에서 증가되어 있으며 이는 신경염증반응과 밀접한 관련이 있다는 연구가 있었다. 여러 연구에서 뇌조직의 IL-6가 Aβ plaque 형성과 밀접한 관련이 있다는 연구 결과가 보고되었고, Aβ는 glial 세포에서 IL-6 분비를 자극하기도 하였다. IL-6 수용체가 활성화되면, APP (amyloid precursor protein)의 전사(transcription)와 발현이 증가된다는 연구도 이루어졌다.

2.3.7. NFκB

전사 인자인 NFκB는 TNF-α와 IL-6 등으로부터의 전 염증성 신호를 조절하는 역할을 한다. 활성화된 NFκB는 Aβ plaque를 둘러싸고 있는 신경세포와 glial 세포에서 발견된다. NFκB는 β-site APP cleaving enzyme 1 (BACE1)의 전사를 조절하는 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌으며 BACE1 promoter 주변에 NFκB가 붙는 위치가 많이 발견되었다. 또한 Aβ가 NFκB와 관련된 경로를 통해 cytokine 생성을 촉진하여 질환을 악화시키는 것 또한 연구되었다. 흥미롭게도 NFκB 억제제를 이용한 연구에서 TNF-α로 인한 BACE1 전사 과정이 억제되고 이로 인해 Aβ 생성이 억제되었다 [37]. Indomethacin 등 몇몇 NSAID로 인해 NFκB활성이 억제되었고, 결과적으로 Aβ1-40, Aβ1-42가 감소되었다 [38].

2.3.8. IL-10

IL-10은 항염증 cytokine으로 건강한 뇌조직에서 발견되지만, 알츠하이머 환자에서는 증가된 수치를 보여준다. 실제로 IL-10과 알츠하이머병의 진행 간에 상관관계가 발견되었고, IL-10의 알츠하이머병 진행에 대한 생체표지자로의 가능성이 제기되었다 [39]. IL-10은 microglia와 astrocyte에서 분비가 되며, IL-1α, IL-1β, TNF-α, IL-6, MCP-1 등 염증 관련 물질들을 억제시키는 역할을 한다. 이러한 발견은 IL-10이 만성 염증을 조절하기 위한 치료의 타겟으로 활용될 수 있다는 것을 의미하지만, 그동안의 임상시험 결과는 만족스럽지 못했고, 어떤 연구는 오히려 알츠하이머병을 악화시키기도 하였다. 실제 몇몇 연구에서는 IL-10이 신경 염증을 악화시키고, microglia의 기능을 저하시켰다 [40].

2.3.9. TGF-β

Transforming growth factor-β (TGF-β)는 세포의 성장, 분화, 면역 억제의 조절에 관여한다. 여러 연구에서 TGF-β는 뇌척수액, 혈청 그리고 알츠하이머병의 미세혈관 내피세포(microvascular endothelial cell)에서 수치가 증가되어 있었다. 내피세포의 TGF-β 증가는 IL-1β, TNF-α의 분비를 유도함으로써 염증반응을 일으킨다. TGF-β1 astrocyte로부터 분비되며, 신경세포, astrocyte, micro-glia에 작용한다. TGF-β1는 Aβ에 대해 보호 작용을 하는 것으로 알려졌으며 [41], Tau 인산화 관련 효소인 GSK-3β를 억제하는데, 알츠하이머병 환자에서 TGF-β1의 혈장 농도가 감소되어 있었다. 또한 NFT와 TGF-β1 간에 음의 상관관계가 있다는 연구 결과도 있었다 [42].

2.3.10. Inflammasome (염증조절복합체) 개요 및 알츠하이머병에서의 역할

Inflammasome은 손상 및 면역 관련 자극 등의 외부 자극에 의해 형성되는 단백질 복합체로, 전 염증성 cytokine 생성과 단백질 분해효소인 caspase-1의 활성화가 이 단백질이 형성되면서 수반되는데 이러한 일련의 반응을 통해 선천 면역이 활성화된다. 이들은 NOD-like receptor (NLR), enzyme caspase 1 그리고 adaptor 단백질인 ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a C-terminal caspase recruitment domain (CARD)) 로 구성되어 있으며, 이러한 inflammasome의 생성은 pro-IL-1β와 pro-IL-18를 매개로 신경염증반응과 신경퇴행반응을 일으킨다 [43]. NLR은 선천 면역과 관련된 수용체로서 ATP, DNA, ROS 등과 같은 DAMPs를 인식하고, 잇달아 caspase-1이 활성화된다. 이를 통해 inflammasome이 활성화되는데, 활성화된 inflammasome은 IL-1β 나 IL-18 과 같은 cytokine을 분비하며, 이러한 cytokine의 분비는 조직을 재생하고 신경을 보호하는데 매우 중요한 역할을 한다 [44].

중추신경계에서는 다양한 병적인 환경, 즉. 뇌졸중, 외상 및 기타 신경염증질환들에 의해서 이러한 inflammasome이 활성화되는 것으로 알려져 있다. 뇌에서는 inflammasome을 통한 신호전달이 주로 microglia와 같은 일차적 면역 세포에서 발생하는 것으로 알려져 있으며 여기에 NLRP1, NLRP3 또는 NLRC4와 같은 inflammasome이 관여한다. Inflammasome은 astrocyte, 뉴런, macrophage, oligodendrocyte 등에서도 발현될 수 있다. 이러한 inflammasome 중에서는 NLRP3가 가장 많은 연구가 이루어져 있으며, 이어지는 알츠하이머병과 파킨슨병의 치료제 개발에 대한 내용에서도 대부분 NLRP3를 타겟으로 하는 치료제 개발 현황이 주를 이루고 있다 [45].

알츠하이머병에서 inflammasome의 활성을 통한 IL-β의 분비가 병리에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. Microglia와 말초 macrophage에서 NLRP3의 활성화와 뉴런에서 NLRP1의 활성화가 알츠하이머의 진행에서 중요할 것이라는 연구가 진행되었고, 이러한 inflammasome (NLRP3)의 활성은 fibrillary Aβ에 의해서도 활성화되었다. 따라서 NLRP3 억제제와 같은 inflammasome을 타겟으로 한 알츠하이머병 치료제가 연구가 이루어지기도 하였다. 실제 동물 실험에서는 Aβ의 생성이 억제되고 인지기능이 호전되기도 하는 등의 효과를 보였다. 또한 NLRP1, NLRC4 역시 알츠하이머병에서 역할을 하는 것으로 알려졌으며, 이들을 억제하는 기전을 통한 치료제 개발을 위한 연구가 이루어지고 있다 [46].

2.4. 파킨슨병에서 신경염증반응 이론과 대두 배경

파킨슨병의 발병 원인은 5-10% 정도에서만 PARK 등의 유전적 원인이 있는 것으로 알려져 있고, 이외에 나머지 대부분에서는 발병 원인은 분명하지 않다. 다만, 여러 가지 발병을 촉진시킬 것으로 추측되는 요소들이 알려져 있다. 특히, 환경적 독소(environmental toxin), 농약(pesticide), 중금속, 두부외상 및 박테리아나 바이러스 감염 등이 이러한 요인이며, 이들은 신경염증반응과 직∙ 간접적인 관련성이 있을 것으로 생각된다. 다양한 사람의 샘플과 동물 모델의 다양한 연구에서 이러한 가설을 설득력을 얻고 있으며, 이 과정에서 Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs) 와 Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs)가 중추신경계에서 염증반응을 제어하기 위해 발동하면서 신경 손상을 유발하는 것으로 알려졌다 [47]. 이 과정에서 앞서 알츠하이머병에서 살펴본 것과 비슷하게 glial 세포 그리고 alpha synuclein의 비정상적 응집이 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 이후로도 파킨슨병에서 나타나는 증상을 일으킬 수 있는 바이러스로 influenza A, HSV-1, Ebola virus (EBV), varicella-zoster virus, 일본뇌염 바이러스 등이 알려지게 되었고, 다양한 병인들이 뇌의 기저핵(basal ganglia) 및 nigrostriatal pathway에 선택적으로 손상을 입힐 수 있다는 가설이 연구가 되었다 [48].

2.4.1. 파킨슨병에서 신경염증관련 astrocyte의 역할

부검 및 동물 실험 연구에서 Substantia nigra 및 striatum에서 astrocyte 병리에 대한 증거가 있다. 파킨슨병에서 활성화된 A1 astrocyte가 많이 발견되었고, 유전성 파킨슨병을 유발하는 여러 유전자 변이 17개 중 8개가 astrocyte에서도 발견되며, 이들 유전자는 염증과 밀접하게 연결되어 있다. 뉴런뿐만 아니라 Astrocyte에서도 alpha synuclein이 발견이 되는데, 이러한 현상은 glutamate와 BBB의 조절에도 영향을 주는 것으로 생각되며, 결국 astrogliosis와 glutamate transporter의 발현을 억제하는 현상과 동반이 된다. 노화된 astrocyte는 파킨슨병을 진행시키며, 이러한 과정에서 상당한 전 염증성 cytokine, chemokine, growth factor와 protease를 분비하는 것으로 알려져 있다 [49, 50].

2.4.2. 파킨슨병에서 신경염증관련 microglia의 역할

파킨슨병에서 M1 microglia의 발현이 중요한 역할을 한다는 것은 사후에 채취한 검체의 substantia nigra뿐만 아니라 striatum에서도 IL-1β, IL-6, TNFα의 증가가 발견되면서 설득력을 얻었다 [51]. 흥미롭게도, 도파민성 뉴런을 M1 microglia에서 조건화된 매개체로 배양하는 것은 세포 사멸을 유발한 반면, M1과 M2 microglia가 함께 있을 때는 신경독성을 부분적으로 감소시켰다 [52]. 또 다른 연구에서는, IL-1β와 TNF-α를 포함하는 LPS 처리된 glial 세포로부터 조건화된 매개체가 배양된 도파민 뉴런의 죽음을 유도했다. 더욱이 LPS/IFNγ을 이용한 microglia 자극에 의해 중뇌(midbrain)에서 exosome의 방출이 강화되고, microglia에서 유래된 exosome은 뉴런에 alpha-synuclein을 전달하여 뉴런 사멸을 증가시키는 것으로 나타났다. 종합하면, 만성적으로 활성화된 microglia는 많은 염증 매개체를 분비하여 뉴런을 손상시키고 마이크로글리아를 더욱 활성화시켜 염증과 신경 퇴행을 촉진하는 사이클을 촉진하는 것이다.

2.4.3. 파킨슨병에서 inflammasome의 역할

파킨슨병 환자에서 IL-1β와 caspase-1이 증가해 있다는 연구 결과가 있으며, 이러한 연구 결과는 신경염증반응과 질환과의 관련성에 대한 추측을 가능하게 한다 [53]. 또한 실험에서 alpha synuclein이 macrophage와 microglia의 NLRP3를 활성화하기도 하였다 [54]. 그러나 이러한 일련의 반응으로 인해, 궁극적으로 IL-1β의 증가를 야기한다는 주장도 제기되었다 [55]. 실제로 TLR2에 대한 항체가 이러한 효과를 차단하였는데, alpha synuclein이 TLR2에 부착되어야 NLRP3가 활성화되고 이를 통해 IL-1β가 생성된다는 점에서 이러한 가설은 일리가 있는 것으로 생각된다. 한편, in vitro 실험에서 caspase-1은 alpha synuclein을 절단했는데, 이를 통해 (alpha synuclein의) 응집이 더 잘 일어날 수 있는 형태가 되었으며, 뉴런에 독성 작용을 나타내었다 [53]. 또한 만성적인 IL-1β의 노출을 통해, 도파민세포가 손상되기도 하였다. 한 연구에서는 dopamine을 통해 NLRP3의 활성이 억제될 수 있으며 이는 내인성 도파민과 inflammasome과의 상관성이 있을 수 있음을 암시하였다 [56]. Striatum 내의 NLRP3는 caspase-1 억제제를 통해 감소하는 경향을 보였는데, striatum은 도파민 뉴런이 많이 분포하는 곳이라는 점을 고려할 때, inflammasome과 도파민과의 역상관관계에 대한 가설을 가능하게 한다. 살충제(농약) 또한 파킨슨병의 한 원인으로 알려져 있는 요인인데, “rotenone”이라는 살충제는 동물모델에서 substantia nigra의 microglia와 뉴런의 NLRP3의 활성을 유도하였고 이를 통해 IL-1β와 IL-18의 분비를 증가시켰다 [57]. 유전적인 측면에서는 파킨슨병의 원인으로 알려진 PARK2 유전 변이가 NLRP3에 대한 반응이 증가되어 있는 것으로 알려졌다 [58]. 따라서, NLRP3를 직접 억제하는 기전을 통한 파킨슨병 치료제에 대한 연구가 다양하게 이루어지고 있으며, NLRP3 유전자가 microRNA-7 (miR-7)의 타겟이라는 점에 착안한 유전자치료에 대한 연구도 진행되고 있다 [59]. MicroRNA-30e (miR-30e) 역시 파킨슨병 동물모델에서 NLRP3를 억제하는 기전을 통해 신경염증반응을 억제하는 모습을 보였다 [60].

2.5. 파킨슨병에서 신경 염증을 타겟으로 한 치료 전략

현재까지 파킨슨병의 치료는 적절한 dopamine (levodopa)의 농도를 유지하는 것에 초점을 맞추고 있다. 이는 질환의 진행을 억제할 수 있는 치료 방법은 아니며 증상 조절을 위한 치료이다. 지금까지 앞에서 살펴보았던 신경 염증반응이 파킨슨병에 영향을 미치고 관련이 있다는 여러 실험적 근거들을 바탕으로, 면역을 억제하는 치료가 신경 보호에 있어서 중요한 역할을 할 것으로 각광을 받게 되었다. 이러한 아이디어로 진행된 연구들에서는 염증을 억제하는 기전을 가진 NSAID계 약물이 실제로 파킨슨병의 위험을 줄일 수 있는지 살펴보았으나, 일관된 결과를 보여주지 못했다. 그러나, 현재까지도 이러한 가설을 검증하기 위한 전임상 및 임상 시험이 활발히 진행되고 있는 상황이다 (표 2)[61]. 특히 염증반응은 파킨슨병의 초기에 주로 나타난다. 따라서 초기 파킨슨병을 타겟으로 했을 때 이미 진행한 질병의 상태보다는 병의 경과를 바꿔줄 수 있을 것이라 생각되며, 이를 위해서는 파킨슨병의 전구 증상이 나타나기 전 조기에 진단을 할 수 있는 방법과 치료에 대한 효과를 판단할 수 있는 바이오마커(생체표지자)의 개발이 필수적이다.

 

표 2. 항염증효과를 통한 파킨슨병 억제를 목표로 한 주요 전임상 및 임상 연구 목록 [61].
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파킨슨병의 신경 염증반응을 타겟으로 한 치료에 있어서 또 한 가지 유의해야 할 점은 파킨슨병이 만성 질환이라는 점에서 치료 또한 장기간 필요할 개연성이 높은데, 이 과정에서 오랜 치료로 인해 면역 억제나 기회 감염 등의 여러 부작용이 병발할 소지가 높아진다는 점이다. 따라서 선택적인 치료 반응을 얻기 위한 연구가 필요하며, 복잡한 병태생리를 감안하여 하나가 아닌 여러 개의 타겟을 대상으로 한 치료가 복합적으로 필요할 수 있다.

3. 결론

지금까지 알츠하이머병과 파킨슨병을 중심으로 퇴행성 신경 질환에서 염증이 질환의 병리에 주요한 역할을 한다는 여러 가지 임상적, 실험적 증거들에 대해서 나열하여 기술하였다. ‘신경 염증’ 이라는 하나의 단어로 요약되었으나, 그 안에는 매우 복잡하고 다양한 관련 메커니즘들이 복합적으로 작용을 하고 있다. 지금까지 이야기했던 다양한 신경 염증 반응 관련 메커니즘들을 종합적으로 이해해보면, 신경염증반응은 하나의 독립된 퇴행성 신경 질환의 원인이라기보다는 다른 병인으로부터 유발된 결과이거나, Aβ, Tau, α synuclein 관련 병인을 악화시킬 수 있는 요인(위험요인)이 되는 것 정도로 추정하는 것이 합리적일 것으로 생각된다. 즉, 질환의 병리 기전과 신경 염증 반응은 상호적이며, 복합적인 작용을 하는 것으로 이해하는 것이 합리적이라 판단된다.

치료제로서의 가능성 측면에서 살펴보자면, 과거 여러 연구들에서 항염증치료제의 사용이 알츠하이머병과 파킨슨병을 억제할 수 있다는 결과를 보여주었고, 실제로 장기간 anti-inflammatory drugs (NSAID)를 사용한 환자에서 알츠하이머병의 발병률이 50%까지 감소하였다는 보고도 있었다. 그러나 여러 임상 연구에서 결과가 일관되지 않았고, 아직까지도 치료와의 항염증반응의 관련성을 입증할 수 있을 만한 명확한 증거가 관찰되지 않았다. 여러 초기 임상시험 및 3상 임상 연구들이 진행되고 있으나, 아직까지도 신호전달 체계나 수용체에 관한 연구가 많이 진행되어 기전이 밝혀져야 할 것으로 보인다.

4. 참고문헌

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박진우(2021). 퇴행성 신경 질환과 신경 염증의 연관성에 대한 연구동향. BRIC View 2021-T05. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3705 (Feb 02, 2021)
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