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시냅스 신경과학 최근 연구동향
시냅스 신경과학 최근 연구동향 저자 김규태 (인하대학교 의과학연구소)
등록일 2022.06.10
자료번호 BRIC VIEW 2022-T08
조회 1035  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
시냅스는 뇌 기능 수행을 위한 신경회로의 기본 단위이며, 다양한 신경에서 발생되는 신경정보는 시냅스를 통해 단일 신경에서 연결된 다른 신경으로 전달된다. 따라서, 시냅스에서 야기되는 문제는 뇌 기능에 직간접적인 영향을 주고, 이는 결국 다양한 병리적인 문제를 야기한다. 현재까지 알려진 시냅스 관련 기전에 따르면, 시냅스 사이에서 이루어지는 주요 신경전달물질인 관련 단백질들의 전달 이외에도 시냅스의 형성, 소멸, 가소성에 관여하는 단백질들의 역할이 시냅스 기능에 있어 매우 중요한 것으로 알려져 있다. 이러한 연구결과들을 기반으로 최근 연구들은 뇌 질환의 원인 및 증상들의 근원을 시냅스에서 찾고 있다. 특히, 질환을 일으키는 위험 단백질들이 시냅스상에서 공통의 세포 경로를 통해 결합이 이루어지는 점에 주목하고, 시냅스에서 발생하는 문제가 질환으로 연결되는 인과관계를 밝히는 연구를 수행하고 있다. 관련 연구들은 시냅스 기능을 이해하는 기전 연구는 물론이며, 다양한 뇌 질환의 치료를 위한 약물과 치료방법의 개발에 응용될 결과들을 도출할 것으로 기대된다. 이에 본 보고서는 현재까지 밝혀진 시냅스의 기전과 뇌 질환 관련 시냅스 연구들의 결과들을 살펴봄으로써 시냅스 연구의 향후 연구동향에 대한 이해를 높이고자 한다.
키워드: 시냅스, 기억, 가소성, 비신경세포, 접합단백질, 알츠하이머병, 파킨슨병, 조현병, 자폐증
분야: Chemical Biology, Molecular_Biology, Neuroscience

목 차

1. 서론
  1.1. 기억저장소
  1.2. 가소성
  1.3. 비신경세포
  1.4. 접합단백질
2. 본론
  2.1. 시냅스와 알츠하이머병
  2.2. 시냅스와 파킨슨병
  2.3. 시냅스와 조현병
  2.4. 시냅스와 자폐증
3. 결론
4. 맺음말
5. 참고문헌


1. 서론

뇌에 존재하는 약 860억 개의 신경들은 직간접적 연결을 통해 네트워크를 구성하고, 이를 통해 각 기능에서 요구되는 신경정보를 처리 및 전달한다. 신경 네트워크를 구성하는 세부 신경회로들은 단일 신경들의 연결(시냅스)에 의해 구성되며, 대략 1000조에 이르는 시냅스 연결에 의해 구성되는 것으로 알려져 있다 [1]. 신경신호는 신경 내외부에 존재하는 이온들(sodium, potassium, chloride and calcium)의 차이에 기반한 대사작용에 의해 유발되며, 발생된 신경신호(action potential, 활성 전위)는 시냅스 간극(synapse cleft)을 통해 연결된 다른 신경들로 전달된다(synaptic connection, 시냅스 연결). 연결 부위에 따라 다양한 연결 형태가 존재하나, 일반적으로 axon-dendrite 시냅스 연결의 형태가 주를 이루며 휴지기에는 초당 5-50번 정도의 펄스 형태의 신경신호를 발생시키는 것으로 알려져 있다 [1]. 축삭 종말(axon terminal) 내에 위치한 수천 개의 시냅스 소낭(vesicle)은 신경전달물질(neurotransmitter)이라는 화학적 메신저를 이용하여 신경신호의 전달, 증폭 및 변형을 구현한다. 주요 신경전달물질로는 글루타민(aminam acids glutamate)과 GABA (gamma-Aminobutyric acid)가 있으며, 이외에도 주요 신경전달물질들에는 아세틸콜린(acetylcholine), 도파민(dopamine), 아드레날린(adrenaline), 히스타민(histamine), 세로토닌(serotonin), 멜라토닌(melatonin) 등이 있다. 단일 신경에 대한 자극은 이러한 신경전달물질의 세포 간 이동을 유발하고 지속적인 신경정보의 처리와 이동을 유도하며, 시냅스를 통한 신경 세포 사이의 전기화학적 신호의 이동은 뇌 기능 수행에 있어 근원적인 역할을 한다. 이러한 기전으로 인해, 시냅스 관련 연구는 기억 저장소 및 시냅스 가소성, 비신경세포 기반의 세포의 흥분 조절, 그리고 시냅스 접착단백질의 역할 등과 관련된 연구가 진행되고 있으며, 도출된 결과들은 뇌질환과 연계된 시냅스 연구로 확산되는 추세에 있다.

1.1. 기억저장소

기억과 이를 바탕으로 한 학습능력은 주위 환경에 적응하고 생존하는 데 있어 중요한 뇌 기능으로서 관련 신경정보가 저장되는 장소로서 시냅스는 지난 수십 년 동안 그 가능성이 제기되어 왔으나 [2], 직접적인 실험에 근거한 기억저장소로서의 시냅스는 최근 연구결과를 통해 증명되었다 [3]. 다수의 연구에 따르면, 기억저장 세포(engram cell)는 다양한 뇌 영역에 존재하며 이들 세포의 증가된 활동성을 통해 저장된 기억을 회수하게 된다 [4-6]. 따라서, 연결된 뇌 영역에서 기억저장 세포들 간의 시냅스가 기억 형성의 과정에서 강화된다는 사실에 대한 증명을 통해 기존 학설에 머물고 있던 기억저장소로서의 시냅스에 대한 증명이 가능했다 [3]. 이를 위해 전시냅스(presynaptic)에서 기인하는 수천 개의 시냅스 중 기억저장 세포에서 기인한 시냅스와 그 이외의 시냅스에 대한 구분이 전제되어야 하며, 이를 구분하는 기술이 제시되었다. 기존 그래스프(GRASP) 기술 [7, 8]을 개선한 듀얼-이그래스프(dual-eGRASP) 기술은 재형성된 녹색 형광 단백질(green flu-orescent protein)의 유전자를 신경세포에 주입하고 세포의 활성화에 따른 선택적 발광을 일으킴으로써 목표로 하는 시냅스를 확인하는 방법이다 [3]. 연구는 학설로 존재하던 기억저장소로서의 시냅스를 실험으로 증명함과 동시에, 기억 병합 및 상실과 관련된 연구들로 발전되는 계기를 마련하였다 [9, 10].

시냅스 신경과학 최근 연구동향

그림 1. 기억저장을 위한 시냅스 변화.
전시냅스의 전달물질의 증가(A, 위), 후시냅스에서의 민감도 증가 혹은 세포막 크기의 증가(A, 중), 전후시냅스에서의 전달물질 및 민감도, 세포막 크기의 증가(A, 아래). 기존 axon에 새로운 interneuron의 연결로 인한 전달물질의 증가(B). 기존 axon에서의 새로운 axon의 생성 및 후시냅스의 생성(C).


1.2. 가소성

시냅스 가소성(synaptic plasticity)은 학습, 기억, 적응, 대사와 관련된 뇌 기능의 기초적인 배경을 제공하는 신경정보 전달의 효율성을 결정하는 주요한 기전이다. 보다 정확히는 시냅스를 통한 자극 의존성 신경정보 전달의 세기나 효율의 변경을 의미한다 [11]. 기존의 가소성 연구가 기능적 측면에 초점을 두고 있었다면, 지난 수년간의 연구는 가소성에 의한 시냅스의 구조적 변형에 대한 연구들이 주를 이루어 왔다 [12]. 구조적 확대(enlargement), 성장(growth), 전지(pruning) 및 안정화(stabilization)와 같은 형태적인 변화와 이에 의한 다른 연결부위(spines, terminals, astrocytic pro-cesses)로의 영향, 구조적 변화에 걸리는 시간 등이 주요 연구내용이다. 이러한 구조적인 변화는 글루타민(glutamate)과 GABA (γ-aminobutyric acid) 수용체에 기반한 활동성과 밀접한 상관성을 가지게 되며, 이들 수용체를 통한 관련 단백질들의 이동은 가소성에서 주요한 현상인 장기강화(Long-Term Potentiation, LTP)와 장기억압(Long-Term Depression, LTD)을 설명하는데 필수적이다. 먼저, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid 수용체(AMPAR)의 시냅스후(post-synapse) 신경에서 일어나는 변화는 LTP 발생에 있어 중요한 것으로 알려져 있다 [13-15]

 

시냅스 신경과학 최근 연구동향

그림 2. 시냅스 가소성.
Long-term potentiation (A). 글루타민과의 접합을 통한 NMDA 수용체 활성화는 세포의 탈분극을 유도하고 Mg2+를 감소시키고 Ca2+의 세포 내로 재유입시킴. Long-term depression (B). AMPA 수용체의 감소 이후 세포의 글루타민 반응이 감소됨.


이에 반해, LTD의 경우에는 후신경 세포의 활성화에 비교적 영향성이 약한 구심성(afferent) 신경 활동에 의해 발생된다. 이러한 특징은 LTP에서 나타나는 헤비안(Hebbian)적 특징과 세포막을 통한 역동적 전도도와 함께 시냅스의 공분산(covariance)적인 결과를 처리 및 저장하는 기능이 요구된다 [16]. 하지만, 이러한 신경신호 처리 및 저장에 대한 역할은 아직 불분명하다. 이와 함께, LTD의 경우 N-methyl-D-aspartate (NMDA)와 대사자극성 아형(metabotropic subtypes)과 같은 글루타민 수용체의 활동과 세포 내 저장된 칼슘 이온의 방출 및 증가가 요구되며, 이러한 반응들은 일반적으로 LTP 유발에 이르지 못하는 수준에서 LTD를 발생시킨다 [16]. 이러한 흥분성 신경전달물질과 함께, GABA와 같은 억제성 물질은 외부 자극에 의해 위상적(phasic), 범람(spillover), 지속(tonic)과 같은 작용 방식을 통해 뇌 기능에 필요한 신경물질 간의 균형을 이룬다 [17, 18]. 특히, GABA의 지속성은 신경물질 간의 균형 유지를 통한 뇌 기능 정상화라는 관점에서 매주 중요한 특성이다.

1.3. 비신경세포

뇌의 대부분을 차지하는 비신경세포(약 90%)는 관련 기능이 많이 알려져 있지 않았다. 하지만, 최근 연구들은 이러한 비신경세포들에 의해 시냅스의 증식이 조절되며, 새로운 시냅스의 생성에도 관여하는 것으로 보고되고 있다 [19-21]. 아교세포(glia), 상피세포(epithelial cells), 혈관주위세포(pericytes), 그리고 내피(endothelia) 등과 같은 비신경세포들은 신경세포에 필수적인 물질들의 공급은 물론이며, 주위의 위험에서 신경세포를 보호하는 역할도 수행한다. 또한, 비신경세포들은 신경신호를 결정하는 것으로 알려져 있다 [22]. 비신경세포에 의한 영향은 시냅스의 기능과의 밀접한 관련성으로 인해, 종종 중추신경계의 질병이나 부상과 연계되어 연구된다 [23-25]. 일례로, 성상세포 혹은 별아교세포(astrocyte)는 퇴행성 신경질환에서 신경 소멸에 능동적인 역할을 하는 것으로 보고되었으며, 별아교세포막의 특정 유전자(Megf10 & Mertk)들의 수용체가 그 역할을 하는 것으로 알려져 있다 [24]. 따라서, 관련 연구들은 비신경세포들에 의한 자연적인 시냅스의 소멸에 대한 연구가 주를 이루게 되며, 이는 앞서 언급된 시냅스의 전지(pruning) 기능과 연결되어 시냅스 조절에 대한 이해를 높이는 연구가 진행되고 있다. 이와 함께, 갭 결합(gap junction)의 주요한 기능인 신경교의 연결망(glial network) 내에서의 칼슘이온에 의한 신경신호 파동의 빠른 전달은 비신경세포에 의한 신경전달에도 영향을 주게 된다 [26]. 연구에 따르면, 별아교세포 사이에서 발생하는 칼슘이온 파동의 생성 및 전달은 2가지의 경로를 통해 이루어지며, 인접한 두 세포의 시토졸(cystosole) 사이의 직접적인 경로와 이웃 세포에서 막 수용체를 활성화시키는 글리오 트랜스미터(gliotransmitters)의 방출에 의한 간접적인 경로로 구분된다 [26]. 다만, 기전에 차이를 가지는 이러한 경로들 또한 신경신호의 활동에 있어서는 상호 보완적인 기능을 하며, 이를 통해 세포의 흥분 조절 기능을 수행한다.
 

시냅스 신경과학 최근 연구동향

그림 3. 성상세포를 통한 시냅스 형성.
성상세포는 α2δ1 및 neuroligin에 결합하여 구조적 시냅스 형성을 유도하는 TSP1/2 및 GluA1을 포함한 AMPA 수용체를 시냅스에 모집하는 GPC4/6과 같은 인자를 분비함으로써 시냅스를 형성함.


1.4. 접합단백질

시냅스 접합 단백질(synaptic adhesion molecule, SAM)은 시냅스의 초기 형성에서부터 이후 시냅스의 유지에까지 관여하며, 관련 단백질의 기능 이상은 가소성과 함께 뇌 질환과도 관련된 것으로 알려져 있다 [27]. 관련 단백질로는 Cadherin [28], Protocadherin [29], Immuno-globulin superfamilies (IgCAMs) [27], Neurexi n [30], Neuroligin [31], Slitrk [32, 33]등이 있으며, 각 단백질의 기능 이상은 강박증 [34], 조현병 [35], 자폐증 [36], 주의력 결핍(ADHD) [37], 간질 [32] 등과 같은 신경질환을 유발하는 것으로 보고되고 있다. 새로운 접합단백질의 기능은 현재까지도 연구되고 있다. 전시냅스와 후시냅스 사이의 정상적인 연결과 후시냅스에서의 신경전달물질 수용체의 안정화는 시냅스 형성과 유지에 있어서 중요한 요소이다. 최근 한 연구에 따르면, 이러한 과정에서 주요한 역할을 하는 접합 단백질 중 protein tyrosine phosphatase-sigma (PTPσ)가 NMDA 수용체의 기능 조절에 주요한 역할을 하는 것으로 보고되었다 [38]. 전시냅스에서 LAR 계열의 수용체인 tyrosine phosphatases (RPTPs)가 trans-synapse adhesion의 기전을 포함하는 기전을 통해 시냅스의 발달을 조절한다는 것은 알려져 있었으나, 이들 수용체들이 후시냅스에서 관련 기능을 조절하는 것은 확인되지 않았다. 해마(hippocampus)를 이용한 연구에 따르면, 전시냅스의 PTPσ가 후시냅스의 NMDA 수용체의 전류와 동일 수용체를 통한 가소성을 향상시키는 것이 확인되었다 [38]. 이 결과는 단백질 간의 상호작용을 매개로 하는 PTPσ의 세포질 도메인에 대한 중요성을 시사하며, 이는 전시냅스 PTPσ가 시냅스의 직간접적인 접착 메커니즘을 통해 후시냅스의 NMDA 수용체 기능을 조절한다는 것을 보여준다. 알츠하이머병의 핵심인자로 알려진 아밀로이드 전구체 단백질(Amyloid precursor protein, APP)은 시냅스의 형성 및 관련 가소성에 미치는 영향으로 인해, 시냅스 접합 단백질의 일종으로 분류된다. 이와 함께, APP 유사 단백질인 APLP1과 APLP2은 접합 단백질의 특징을 보여주는 것으로 알려져 있다 [39].
 

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그림 4. 세포 접합 단백질 연결 네트워크.
흥분상태의 시냅스(A)와 억제 상태의 시냅스(B). [40] (그림은 재가공됨)


2. 본론

서론에서 설명되었듯이 시냅스 관련 연구는 시냅스의 생성 및 조절을 통한 가소성 연구로 연결된다. 하지만, 이러한 연구들을 기반으로 시냅스 관련 연구방향은 기전 연구나 가소성 연구에 그치는 것이 아니라, 뇌 기능과 관련된 신경질환에 대한 이해를 높이고, 기능의 저하를 극복하고자 하는 방향으로 진행되고 있다. 비록 다양한 신경질환에서의 시냅스 기능 관여가 질환의 모든 원인이라고 단정 짓기에는 한계가 있는 것이 사실이다. 일례로, 현재까지의 연구결과들은 자폐증, 조현병, 조울증과 같은 정신질환의 경우들은 시냅스 수준에서 초기 증상이 발현되는 것으로 나타나는 반면에, 알츠하이머, 파킨슨병, 헌팅턴병과 같이 퇴행성 신경질환으로 인해 비정상적인 시냅스 기능이 유발되는 경우도 존재하는 것으로 알려져 있다 [41]. 이러한 결과들은 정신질환의 경우에 있어서 시냅스 역할과의 직접적인 상관관계를 시사하는 반면, 퇴행성 신경질환의 경우에는 질환의 결과로서 시냅스 형성과 기능에 문제가 발생하는 것으로 이해될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 다양한 최신 시냅스 관련 연구는 뇌 질환 연구 및 새로운 치료법 개발에 있어 핵심적인 분야를 차지하고 있다.

2.1. 시냅스와 알츠하이머병
 

시냅스 신경과학 최근 연구동향

그림 5. 병리적 tau에 의한 시냅스 관련 변화.


알츠하이머병은 임상적 증상 발현 수년 전부터 β-Amyloid-42 (Aβ)와 tau의 축적과 해마 부피의 감소가 진행되는 것으로 알려져 있으며 [42, 43], 질환 발병 십 수년 전에는 신경세포 기능의 소멸이 관찰되기도 한다 [44]. 또한, 발병 수 십 년 전에 나타나는 2-deoxy-2-[fuorine-18]fuoro-D-glucose (FDG)의 사용 감소는 실제 알츠하이머병의 발병과 관련된 주요 원인으로 보고되어 있다 [45, 46]. 이러한 다수의 실험적 증거들은 알츠하이머병의 주요 병리학적 원인으로서 지속적으로 증가하는 시냅스의 기능 이상이 주요한 역할을 하고 있는 것을 암시한다 [47-49]. 따라서, 질환 진행의 조절을 위해서 시냅스 기능의 정상화는 반드시 수반되어야 하며, 이 과정에서 시냅스 가소성은 질환의 증상과 관련된 단백질의 병리적 변화와 연결된다. 신경퇴화 및 약화 사이의 상호작용에 의해 시냅스 밀도의 감소는 영향을 받게 되지만, 이러한 변화는 뇌 영역별로 다르게 나타나게 된다 [50]. 앞서 밝혀진 일련의 과정들은 결국 어떻게 β-Amyloid-42 (Aβ)와 tau의 축적이 시냅스의 기능에 영향을 주게 되는가에 귀결되며, 최근의 연구는 이들 사이의 상관관계를 이해하는 방향으로 진행되고 있다. 전후시냅스상에서 용해 가능한 Aβ 저중합체(oligomer)는 시냅스의 형태적 변화를 야기하며, 이로 인해 인지기능과 관련된 LTP를 방해한다. 이러한 과정에는 저중합체에 의한 DKK1의 증가와 이에 의한 비선호 신호의 증가로 인한 세포소멸과 시냅스의 해체가 일어난다 [51]. Aβ 저중합체의 시냅스에 직접적으로 가해지는 독성의 영향은 많은 연구가 진행되었던 반면, 저중합체의 영향으로 인해 발생된 뇌형성(wnt signaling) 신경신호의 경로로서의 시냅스에 대한 연구는 아직 제한적이다. 종양형성 경로(tumorigenic pathway)로서 시작된 wnt signaling에 대한 연구적 관심은 점차 확대되어 현재에는 초기 배아 발달에서부터 피부 항상성에 이르기까지 다양한 세포 과정과 관여된 연구에 까지 그 영역을 넓히고 있다 [52]. 오늘날 알려져 있는 알츠하이머병의 주요 인자들은 wnt sig-naling의 조절에 있어 부정적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있다 [53]. 또한, wnt signaling 경로의 변화는 시냅스의 기능 감소를 유발함으로써 질환을 가속화시키는 요인으로 작용한다. 따라서, 성장한 시냅스의 유지를 위해서는 평면상의 세포 극성(planar cell polarity)과 관련된 wnt signaling이 요구되며, 이에 대한 연구는 시냅스 가소성 연구에 있어서도 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.

2.2. 시냅스와 파킨슨병
 

시냅스 신경과학 최근 연구동향

그림 6. 정상상태(A)와 파킨슨병(B)에서 나타나는 도파민 전달량의 변화.


도파민 생성 신경의 세포사멸로 야기되는 도파민의 감소로 발생하는 파킨슨병은 현재까지 수많은 유전자와 위험요소의 발견이 이루어져 왔으며, 그중 과반이 넘는 관련 인자들은 시냅스 기능의 문제와 관련되는 것으로 알려져 있다 [54]. 특히, 시냅스 기능과 관련된 기전에 대한 연구들은 최근에 밝혀지기 시작한 결과들로서, 특정 단백질의 회전율을 조절하는 시냅스와 직접적으로 관련된 기전이 있다는 것이 보고되었다. 이러한 결과들을 통해, 파킨슨병에서 알파-시누클레인(α-Synuclein)과 류신 풍부 반복 키나제(leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2)를 포함하는 루이소체(Lewy bodies) 등과 같은 주요 단백질들의 잘못된 구조적 형태 및 결합과 이로 인한 단백질 기능의 문제점 등이 퇴행성 신경질환에서 주요 원인이 된다는 것이 밝혀지게 되었다 [55]. 이에 더 나아가, 최근 연구들은 파킨슨병 관련 유전자들이 시냅스 소낭 엔도시토시스(synaptic vesicle endocytosis, SVE)에 관련되어 있다는 사실을 밝혀냈으며 [56], 이에 대한 보다 깊은 연구가 진행 중에 있다. SVE는 신경신호 전달 이후에 시냅스 소낭의 재형성하는 과정으로서, 이를 위해 다양한 시냅스 단백질들이 관여한다. 앞선 언급된 파킨슨병과 직접적인 관련이 있는 단백질들 외에도 SVE에 관련되는 단백질들(Endophilin A1, Synatojanin 1, Auxilin 등)은 위험인자들로 분류되어 있다. 이와 함께, 시냅스에서의 미토콘드리아와 자가포식(autophagy)의 비정상적인 기능에 대한 연구도 함께 진행되고 있다. 최근 연구에 따르면, 이러한 SVE의 기능 이상으로 인한 세포질 산화 도파민과 알파-시누클레인의 누적을 위한 경로가 확인되었으며, 관련 부산물은 ATP (Adenosine triphosphate) 생산을 손상시킴으로써 미토콘드리아의 기능을 더욱 억제하고 세포질 도파민의 미토콘드리아 매개 대사를 통해 반응성 산소 종 생산을 증가시킨다 [57]. 또한, 이러한 산소 종의 증가는 리소좀(lysosom)의 비정상적인 기능을 유발할 수 있으며, 이는 결함을 가지는 시냅스 단백질의 분해를 방해하고 불용성 단백질 응집체의 축적을 야기할 수 있다 [57]. 결국, 시냅스, 미토콘드리아 및 리소좀 기능 장애는 세포질 도파민 및 알파-시누클레인 축적을 악화시키고 궁극적으로 파킨슨병에서 세포사멸을 초래할 수 있다 [57].

2.3. 시냅스와 조현병

일반적으로 조현병은 시냅스의 소멸이 주요 병리적 원인으로 지목되고 있으나, 질환의 진행 중에 나타나는 시냅스의 단백질 및 mRNA의 본질, 항상성, 양 등에 대한 연구는 아직 진행 중이다. 이전 연구에 따르면, 조현병으로 인한 전두엽, 해마, 대상엽에서의 시냅토피신(synaptophysin)의 감소가 확인되었으며, 후두엽과 측두엽 피질에서는 변화가 관찰되지 않았다 [58]. 또한, 주요 관련 단백질로 알려진 SNAP (Synaptosomal-Associated protein)-25, PSD (Postsynaptic Density protein)-95, VAMP (Vesicle-Associated Membrane protein), syntaxin 등은 전두엽상에서 큰 변화가 없었다 [58]. 따라서, 관련 시냅스 단백질들은 해마에서 감소하는 반면에 다른 뇌 영역에서는 이러한 변화가 나타나지 않으며, 특히 해마에서 전후시냅스상에서 나타나는 시냅토피신의 감소는 조현병에서 시냅스의 손실을 암시하는 병리적 모델과의 유사성을 보여준다. 시냅스의 손실로 인한 밀도 감소는 조현병에서의 뇌신경 네트워크의 감소를 의미한다. Dendritic spine density (DSD), postsynaptic density (PSD), PSD 단백질 표현 수준을 이용한 메타 연구에 따르면, 조현병으로 인해 이들 밀도들이 모두 감소하는 것으로 나타났으며, 특히 대뇌피질 후시냅스 요소들의 감소가 주로 관찰되었다 [59]. 이들 특정 뇌 영역 이외의 시냅스 밀도 관련 연구결과에 따라, 전방위적인 시냅스의 밀도 감소가 어떻게 조현병과 관련성을 가지는지에 대한 논의가 보다 구체화될 것으로 기대된다. 특히, synaptography와 같은 신경 연결 문제는 조현병과 같은 정신질환들에 밀접한 관계를 가지는 것으로 알려져 있으며, 이를 관찰하기 위한 시냅스 광유전자 기술(synapse optogenetics)과 같은 새로운 기술의 도입이 요구된다 [60, 61].

2.4. 시냅스와 자폐증

일반적으로 자폐증의 원인은 성장 초기에 환경인자와 함께 유전적인 요소에 의해 자폐증의 병리적 기반이 형성하는 것으로 알려져 있다. 자폐증은 초기 성장기(일반적으로 3세 이하)에 발견되는데, 이 시기는 왕성한 시냅스생성(synaptogenesis)이 이루어지는 시기로 알려져 있다 [62]. NRXN, NLGN, SHANK, TSC1/2, FMR1, MECP2와 같은 유전자들의 돌연변이는 공통의 세포 경로들을 형성하고, 이들은 시냅스에서 교차된다 [63]. 이러한 유전자들은 시냅스의 형성, 소멸, 신호전달과 가소성에 관여함으로써 다양한 시냅스 기능에 관여하게 된다. 특히, SHANK3과 CHD10 단백질들은 자폐증 관련 주요 시냅스 유전자들로 알려져 있으며, 많은 자폐증 환자들에게서 발견되는 것으로 알려져 있다 [64]. 이외에도 천 개가 넘는 유전자가 자폐증과 관련이 있는 것으로 보고되고 있으며, 자폐증의 25%가량이 이들 유전자들에 의해 발현되는 것으로 알려져 있다 [65]. 비정상적인 시냅스 생성, 시냅스를 통한 잘못된 신경신호의 전달 등으로 인해 자폐증과 연결된 유전자와 질환을 유발하는 위험 유전자(MEF2C, FMR1, DLG4, PCDH10)들이 발현되고, 이로 인해 시냅스 제거가 진행된다 [66]. 따라서, 유전자들의 돌연변이와 외부 환경으로 야기되는 시냅스의 결함이 질환의 주요 원인으로 작용하는 자폐증의 경우, 시냅스의 생성에서부터 관련 단백질에 대한 연구가 주요 내용이며, 이에 중점을 둔 다양한 연구가 진행되고 있다. 하지만, 다른 정신질환 관련 시냅스 연구에서 보여지듯이, 연구들은 여전히 일관된 결과를 보여주지 못하고 있다. 이를 극복하기 위해, 최근 연구들은 시냅스상에서 합쳐지는 공통의 세포 경로에 주목하고 있다. 이러한 연구방향은 자폐증을 야기하는 유전자에 의한 관련 단백질 기능들이 매우 복잡하고, 단일 단백질에 의한 시냅스의 생성, 제거, 및 신호전달과 가소성을 설명하기에는 불완전하다는 한계를 극복할 수 있는 방법 중에 하나이다. 나아가, 이러한 시냅스와 관련된 병리적 연구들에 의한 새로운 유전자 치료와 질환의 과정을 변화시킬 수 있는 약들의 개발에 있어 주요한 정보를 제공할 것으로 기대된다 [64].

3. 결론

시냅스는 뇌의 다양한 신경과 영역을 연결하는 가장 기초적이며 단단한 연결 단위인 동시에, 필요시 이들 사이의 재연결을 구축해야 하는 역할을 동시에 만족시켜야 한다. 이를 위해, 다양한 단백질이 시냅스의 생성, 소멸 및 가소성 등에 관여하며, 시냅스에서 발생하는 이러한 변화들은 단일 단백질의 기능으로는 설명에 한계가 있다. 하지만, 오랜 기간 동안 축적된 시냅스 관련 연구결과들을 통해 어떻게 단일 신경 사이에서 신경신호의 전달이 가능한지에 대한 기전에서부터 이를 바탕으로 정상적인 뇌 기능이 어떻게 유지되는지에 대한 기전들이 다수 밝혀졌다. 축적된 결과들을 바탕으로 최근 시냅스 연구들은 뇌의 비정상적인 기능으로 야기되는 다양한 뇌 질환에 대한 연구들을 진행 중에 있다. 정상상태에서 나타나는 시냅스의 다양한 기능들이 뇌 질환 발병 전후에서 어떠한 변화를 보이며, 관련 단백질에 기반한 비정상적인 기능의 원인을 분석함으로써 질환의 기전을 이해하려는 노력을 하고 있다. 연구결과는 새로운 약물의 개발이나 치료방법을 개발함으로써 뇌 질환 치료를 위한 의학적인 발전에 기여할 것으로 기대된다.

4. 맺음말

뇌의 기본 단위는 내부에 분포하는 신경이지만, 단위 신경이 가지는 신경정보를 다른 신경에 전달하는 주요 단위는 시냅스이다. 따라서, 정확한 신경신호의 전달을 위해서는 건강한 신경과 함께 정상적인 시냅스의 역할이 필수적이다. 뇌에서 일어나는 다양한 신경 활동들은 인지, 기억, 학습, 운동조절과 같은 기능은 물론이며, 호흡, 체온, 소화와 같은 신체의 상태를 조절하는 모든 과정들에 영향을 미친다. 시냅스는 이러한 뇌 기능이 정상적인 역할을 할 수 있도록 신경정보의 전달을 관장하는 역할을 하며, 뇌 기능의 주요 경로를 구성하는 신경회로들의 최소 단위로서 활약한다. 결론적으로, 시냅스 연구는 뇌를 이해하는 기전 연구임과 동시에 뇌 질환 치료를 위한 임상연구이며, 이를 위해 시냅스와의 관련성이 있는 단백질의 추가적인 발견 및 역할과 관련된 연구도 함께 수행되어야 할 것이다.

[사사: 2018R1A6A1A03025523 & NRF-2019R1I1A1A01041450]

4. 참고문헌

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김규태(2022). 시냅스 신경과학 최근 연구동향. BRIC View 2022-T08. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=4151 (Jun 10, 2022)
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