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인체 질병 관련 장내 마이크로바이옴의 연구동향
인체 질병 관련 장내 마이크로바이옴의 연구동향 저자 김우진 (이원의료재단)
등록일 2022.08.03
자료번호 BRIC VIEW 2022-T12
조회 834  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
2012년 Nature지에 인체 마이크로바이옴 프로젝트(HMP) 결과가 보고된 지 10년이 지났다. 그동안 HMP에 참여했던 MO BIO Laboratories를 Qiagen사가 인수를 하고 OpenBiome처럼 분변이식을 전문으로 하는 비영리기업도 생겨났으며 국내외적으로 마이크로바이옴 관련 산업계 종사자, 연구자, 정부부처의 관심도 늘고 결과물도 꾸준히 이어지고 있다. 마이크로바이옴, 특히 장내 마이크로바이옴은 host인 인체의 면역계와 꾸준한 상호작용을 통하여 인체의 건강과 질병에 영향을 미치는 하나의 숲이다. 숲을 제대로 보려면 미시적인 부분과 더불어 거시적인 부분도 살펴야 하는데 현재 연구가 행해져 오는 인체의 여러 질환을 한꺼번에 조망하는 것은 거시적인 면을 살피고 연구나 기획의 아이디어를 얻는데 많은 도움을 줄 수 있다. 특별히 본 원고에서는 그동안 많이 언급되었던 장질환, 신경계 질환, 감염성 질환을 제외한 간담도계, 대사 체계, 심혈관계, 조혈계, 비뇨기계, 호흡계, 피부, 산부인과 질병을 대상으로 행해진 마이크로바이옴 관련 상관성 연구, 인과성 연구, 치료법 연구 등을 살펴보았다.
키워드: Gut, Microbiome, Human, Diseases, Hepatobiliary, Cardiovascular, Metabolic, Short chain fatty acid, TMAO
분야: Ecology, Microbiology, Pathology

목 차

1. 서론
2. 본론
  2.1. 간담도질환
  2.2. 대사질환
  2.3. 심혈관질환
  2.4. 혈액질환
  2.5. 비뇨기계질환
  2.6. 호흡기질환
  2.7. 피부질환
  2.8. 산부인과질환
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

의료의 역사를 보면 경험적인 진료가 과학기술과 만나면서 발전하고 체계화되는 경우가 많은데 분변과 마이크로바이옴의 경우도 그렇다. 기원후 4세기 중국 동진 시대의 ‘신선전’의 저자인 갈홍(Ge Hong)이라는 의사가 식중독과 심한 설사를 앓고 있던 환자에게 분변액인 황룡탕(黄龙汤, yellow soup)을 입으로 먹게 해서 낫게 했다는 사례, 16세기 명나라 때의 의사로 ‘본초강목’의 저자인 이시진(Li Shizhen)이 발효된 분변액, 신선한 분변액, 마른 변, 아기 분변 등을 심한 설사, 열, 복통, 구토, 변비 등의 증상에 사용한 사례, 조선왕조실록상 1554년 중종이 57세 때 열병이 심해졌는데 내의원 제조 등이 의원 박세거와 홍침을 들여보내 증후를 진찰 후 야인건수(野人乾水)를 처방한 사례가 있다. 이렇게 오랜 기간에 걸쳐 이따금씩 시도되었던 분변이식(FMT)이 최근의 과학기술을 만나 위막성 대장염(pseudomembranous colitis)에 의한 설사 치료에 하나의 엄연한 치료법으로 정립이 되었다. 분변의 이러한 치료효과는 분변에 있는 마이크로바이옴이라는 미생물 군집에 의한 것으로 밝혀졌는데, 관련된 용어로는 생태적 관점의 microbiota, alpha-diversity, beta-diversity, keystone species와 유전체적 관점의 microbiome, operational taxonomic unit (OUT) 등이 있다. 사실 마이크로바이옴은 세균, 박테리오파지와 같은 바이러스, 효모, 고세균 등을 모두 포함하는데 지금까지 가장 많이 연구된 부분이 세균이고 가장 중심적인 역할을 수행하므로 본 원고에서 마이크로바이옴은 세균에 한정해서 기술하였다.

인체 마이크로바이옴은 소화관, 피부, 호흡기, 생식기에 걸쳐 분포하며 약 1.5킬로그램의 중량을 가진다. 인체 마이크로바이옴의 70%는 소화관에 분포하는데 그중에서도 대장에 가장 많은 균총이 분포하고 있다. 장에 존재하는 세균은 1000여 종에 이르는데 정상 성인의 경우 이 중 200-300여 종의 세균을 가지고 있으며 이들 장내 세균은 소화관을 통해 들어온 음식물 중 사람의 소화효소에 처리되지 않는 부분을 주로 분해하여 인체에 유용한 비타민, 단쇄지방산, 호르몬, 신경전달물질, 에너지 생성을 통해 인체의 신진대사를 조절한다. 또한 장내 세균은 장면역계(GALT)를 포함한 사람의 전신면역계를 자극하여 발전시키며 염증과 면역체계의 조절자(calibrator) 역할을 수행한다. 장내 세균은 통성혐기, 편성혐기 등 여러 계열의 세균들이 서로 협조와 경쟁을 하며 하나의 숲과 같은 군집을 이루는데 외부에서 유입되는 병원균에 대한 방어 역할도 한다. 이렇듯 장과 장내 마이크로바이옴은 사람의 일생 전주기에 걸쳐 다양한 생리작용을 가지기 때문에 이 부분의 이상은 인체 여러 장기의 다양한 질환과 관련되어 있음을 예상할 수 있다. 이러한 관련성을 증명하는 데 사용되는 연구도구로는 크게 세균을 직접 배지를 이용해 실험하는 배양의존성(culture-dependent) 방법과 NGS 등과 같은 차세대염기서열분석기를 이용한 배양비의존성(culture-independent) 방법이 있다 [1]. 또한 질환과의 관계를 규명하는 접근법은 크게 3가지로 대별할 수 있는데 1) 상관성 연구(descriptive/correlative studies) 2) 인과성 연구(mechanistic/causal studies) 3) 이식 연구(microbe-based intervention)가 있다. 일찍이 미국과 유럽에서 시작된 마이크로바이옴 연구는 전 세계적으로 확산되고 있으며 초기에 적용된 질환은 크론씨병이나 궤양성 대장염 등 염증성 장질환으로 비교적 초기에 연구되었던 이들 장질환, 신경계 질환, 감염성 질환을 제외한 질병들에 관한 최근 연구 동향을 살펴보고자 한다 (그림 1) . 참고로 영어이긴 하지만 균명이나 흔히 사용되는 용어는 원어 그대로 기술하였다.


Gut-Organ axis
그림 1. Gut-Organ axis. 마이크로바이옴은 장내에 상재하며 다양한 기능을 수행하며 간이나 심장 등의 장기와 단방향 또는 상방향의 커뮤니케이션을 가지고 있다.


2. 본론

2.1. 간담도질환

간은 척추동물에만 존재하는 주요 장기로 오른쪽 상복부 횡격막과 위장 사이에 위치하며 폭은 평균 15cm으로 무게는 평균 1.5킬로그램이다. 간은 인체에서 선천성 면역과 신진대사를 담당하는 장기로 혈액 내 독성물질의 해독 후 대변으로 배출, 단백질과 호르몬의 합성, 당원(glycogen) 저장, 파괴된 적혈구의 분해 등을 담당한다. 간과 장은 담도(biliary tract), 간문맥혈관(portal vein)과 전신순환계를 통해 광범위한 소통이 일어나고 있다. 장내 미생물에서 간으로 흘러가는 대표적인 물질로는 내독소(LPS, lipopolysaccharide)가 있으며 간에 분포하는 중요 면역세포로는 대식세포의 하나인 쿠퍼 세포(Kupffer cell)와 임파구에 속하는 NKT (Natural Killer T) 세포, γδ T세포, mucosa-associated invariant T (MAIT) 세포가 있다. 간에서 생성된 1차 담즙산(cholic acid, chenodeoxycholic acid)은 장내로 흘러가 장내 세균에 의해 2차 담즙산(deoxycholic acid, lithocholic acid)으로 바뀌어 95% 정도가 장간순환(enterohepatic circulation)에 의해 재흡수된다.

간에 발병하는 질환 중에서 장내 미생물 연구가 활발한 병으로는 1) 비알코올성 지방간(NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease), 2) 알코올성 간질환(ALD, alcoholic liver disease), 3) 자가면역성간염(AILD, autoimmune liver disease)이 있다 (그림 2). 먼저 NAFLD를(유병률 20-30%) 대상으로 행해졌던 마이크로바이옴 연구의 구체적인 내용은 다음과 같다 [2-3]. 진단적인 면에서 환자군과 대조군의 분변을 대상으로 PCR이나 16s rRNA NGS를 하여 두 군간 장내 세균들의 빈도를 비교해 보면 차이를 볼 수 있는데, 환자군에서 수적 우세를 보이는 균들로 보고되는 장내 세균으로는 Proteobacteria, Enterobacteriaceae, Escherichia, Clostridium coccoides, Ruminococcus gauvreauii group, Ruminococcus gnavus group이 있고, 대조군에서 수적 우세를 보이는, 즉 환자군에서 수적 열세를 보이는 균들로는 Bacteroides, Coprococcus 3, Firmicutes가 있다. 치료적인 면에서 효과를 보인다는 synbiotics로는 fructo-oligosaccharide와 Bifidobacterium animalis subspecies lactis BB-12 배합이 있는데 10-14개월 투여하여 비록 지방간은 개선되지 않았지만 장내 미생물 변화는 보였다고 한다. Prebiotics와 항생제 배합으로는 메트로니다졸 항생제를 1주 투여한 후 11주 동안 inulin을 투여하여 간 염증수치인 ALT가 개선되었다는 연구가 있다. 국내에서 2019년 진행된 연구로 68명의 NAFLD 환자를 두 군으로 나누어 12주 진행한 결과 6종 유산균 복합(L.acidophilus, L.rhamnosus, L.paracasei, P.pentosaceus, B.lactis, B.breve)을 투여한 군에서 pla-cebo군보다 간내 지방이 감소되었다고 한다. 대사체 연구로는 장내 세균 유래의 TMAVA (N,N,N-trimethyl-5-aminovaleric acid, trimethylysine이 전구체임), phenylacetate, imidazole propionate (histidine이 전구체) 등이 환자에서 높아 있으며 이들 대사물질을 mouse에 투여했을 때 지방간을 촉진하는 것이 밝혀졌다.

알코올성 간질환(ALD)의 경우 만성 음주에 의한 지방간이 섬유화가 진행되면서 간경화로 이어지는 병으로 동물실험 결과 ALD 환자의 대변을 germ-free mice에 투여했을 때 대조군에 비해 간의 염증이 심해지는 것을 확인할 수 있었다. 환자의 장내 미생물 조성에 관해 culture, 16s rRNA NGS 등을 통해 진행되었던 연구결과들을 종합하면 다음과 같다.

ALD 환자군에서 대조군에 비해 수적 우세를 보이는 균들로 보고되는 장내 세균으로는 Coliform microorganisms, Gram-negative anaerobic bacteria, endospore-forming rod, Bacilli, Gammaproteobacteria, Mucosa-associated bacteria, Lachnospiraceae, Incertae sedis XIV, Dorea, Blautia, Megasphaera, Veillonella, Escherichia/Shigella, Enterococcus가 있었고 대조군에서 수적 우세를 보이는, 즉 환자군에서 수적 열세를 보이는 균들로는 Clostridia, Bacteroides, Ruminococcaceae, Incertae sedis XIII, Faecalibacterium, Ruminococcus, Subdoligranulum, Oscillibacter, Anaerofilum, Clostridia, Bifidobacterium, Akkermansia muciniphilia가 있었다. 대사체 연구로는 환자의 경우 담즙산 대사의 장애가 있었고, 분변내 단쇄지방산이 감소되어 있었다.

자가면역성 간질환(AILD)는 자가항원에 대한 자가항체가 일으키는 만성적 간질환으로 1) 자가면역성 간염(AIH) 2) 일차성 담즙성 담관염(PBC) 3) 일차성 경화성 담관염(PSC) 4) IgG4연관 경화성 담관염(IgG4-SC)과 같이 4 부류로 나뉠 수 있다.

환자의 장내 미생물 조성에 관해 16s rRNA NGS를 통해 진행되었던 연구결과들을 종합하면 다음과 같다. AILD 환자군에서 대조군에 비해 수적 우세를 보이는 균들로 보고되는 장내 세균으로는 Veillonella, Klebsiella, Streptococcus, Lactobacillus, Proteobacteria, Enterobacteriaceae, Neisseriaceae, Spirochaetaceae, Actinobacillus, Anaeroglobus, Enterobacter, Haemophilus, Megasphaera, Paraprevotella, Clostridium, Pseudomonas, Barnesiellaceae, Blautia, Ruminococcus, Lachnospiraceae, Escherichia, Megasphera, Fusobacterium, Rothia, Parabacteroides, Gammaproteobacteria, Sphingomonadaceae, Alphaproteobacteria, Rhizobiales가 있고, 대조군에서 수적 우세를 보이는, 즉 환자군에서 수적 열세를 보이는 균들로는 Clostridiales, RF39, Ruminococcaceae, Rikenellaceae, Oscillospira, Parabacteroides, Coprococcus, Faecalibacterium and Bifidobacterium, Acidobacteria, Lachnobacterium, Bacteroides and Ruminococcus, Sutterella, Clostridiales, Clostridiales II, Prevotella, Roseburia, Phascolarctobacterium, Lachnospiraceae, Christensenellaceae, Blautia, Veillonella, Doria, Ruminococcus, Ruminiclostridium, Lachnoclostridium이 있다.


장내 마이크로바이옴과 간질환과의 관계
그림 2. 장내 마이크로바이옴과 간질환과의 관계. 장내 마이크로바이옴의 균형이 깨지는 경우 염증성으로 대사산물 패턴이 바뀌어 NAFLD, ALD, AILD에 이르게 된다.


2.2. 대사질환

우리 몸에는 신경계, 면역계와 더불어 신진대사를 관장하는 내분비 체계가 있다. 마이크로바이옴은 장내 음식물을 분해하면서 다양한 활성물질을 만들어내기 때문에 제2의 내분비계로 불리기도 한다. 이와 관련하여 특히 단쇄지방산(SCFA) 연구가 많이 되었는데 인체의 소화효소로 분해되지 않은 탄수화물은 대체로 장내 Bacteroidetes에 의해 propionate로 바뀌고, Firmicutes에 의해 butyrate로 바뀌는데, Propionate는 간문맥을 거쳐 gluconeogenesis에 참여하며 butyrate는 G-protein coupled receptors (GPRs)을 통해 장상피 세포 내로 들어가 주 에너지원으로 mice에서 insulin sensitivity를 증가시키고 항염증 작용을 가지기 때문에 항비만 효과를 가진다 [4]. 내분비계 이상의 대표적인 질환으로는 비만과 당뇨가 있다 (그림 3).

비만과 장내 미생물 연구의 경우 미국 워싱턴의대의 Jeffrey Gordon 그룹이 활발한데 2006년 Nature지에 발표한 논문에서 비만한 사람은 마른 사람에 비해 Firmicutes/Bacteroidetes 비율이 높으며 저칼로리 식단을 1년 동안 진행하면서 모니터링한 결과 점점 비율이 마른 사람과 비슷해지는 것을 알 수 있었다. 이후 2013년 Science지에 발표한 논문에서는 쌍둥이긴 하지만 한쪽은 비만하고 다른 쪽은 마른 쌍둥이 자매 2쌍과 germ-free mice를 이용하여 흥미로운 실험을 진행하였다. 비만한 쌍둥이로부터 유래한 대변과 마른 쌍둥이로부터 유래한 대변을 각각 germ-free mice에 투여했을 때 비만과 마른 체형이 mice에서도 재현이 되었고, 또한 비만해진 mice와 마른 mice를 한 cage에 키웠을 때 비만해진 쥐의 비만도가 개선되었다. 장내 미생물을 분석하였을 때 마른 쥐에 있던 Bacteroides균종이 비만해진 mice로 옮겨간 것으로 확인되었고 마른 쥐에서 SCFA 농도가 높은 것도 확인되었다. 사람에게서는 아직까지 이런 극적인 결과는 보고된 적이 없으나 네덜란드 의료진이 한 연구에서 마른 사람의 분변을 비만한 사람에게 투여했을 때 비만한 사람의 insulin resitance가 개선되는 것은 확인할 수 있었다 [5-7].

당뇨의 경우 자가면역질환의 하나인 1형 당뇨와 insulin resistance를 특징으로 하는 2형 당뇨로 나뉘는데 90% 이상을 2형 당뇨가 차지하고 있다. 2형 당뇨를 대상으로 진행된 연구결과 단쇄지방산의 경우 acetate는 증가된 반면, butyrate는 감소되어 있는 것이 확인되었다. 또한 두 개의 중요한 균종인 BifidobacteriumAkkermansia muciniphilia가 감소되어 있었다. Bifidobacterium을 mice에 투여했을 때 glucagon-like peptide-2 (GLP-2)가 증가하고 장 투과성과 내독소가 감소되는 효과를 보였으며 Akkermansia muciniphilia의 경우에도 만성적인 subclinical inflammation과 insulin resistance가 개선되는 결과를 보였다. 최근의 연구결과 처방빈도가 높고 경구 당뇨약제의 하나인 metformin이 항당뇨 효과를 나타내는데 장내 미생물이 관여한다는 사실도 밝혀졌다. 유병률이 비교적 낮은 1형 당뇨를 대상으로도 최근 연구가 진행되고 있는데, 생후 1년 이내에 probiotics를 사용하는 경우 췌장의 베타세포에 대한 자가항체 생성이 줄고 1형 당뇨로 가는 위험성을 줄인다는 보고가 있었다 [4].


장내 마이크로바이옴과 대사질환과의 관계
그림 3. 장내 마이크로바이옴과 대사질환과의 관계. 장내 마이크로바이옴의 불균형은 host의 조건에 따라 염증성의 2형 당뇨 또는 자가면역성의 1형 당뇨를 유발할 수 있다.


2.3. 심혈관질환

심장과 혈관은 전신에 산소와 영양분을 공급하고 노폐물을 제거하는 혈액을 순환시키는 장기로 심혈관 질환은 현대사회에서 암과 함께 사망원인의 상위를 차지하고 있다. 심혈관에 생기는 질환으로는 협심증, 심근경색과 같은 관상동맥 질환과 심부전이 많은 부분을 차지한다 (그림 4).

관상동맥질환자를 대상으로 한 마이크로바이옴 연구결과는 다음과 같다. 환자군에서 대조군에 비해 수적 우세를 보이는 균들로 보고되는 장내 세균으로는 Firmicutes, Enterobacteriaceae, streptococcus, Escherichia/Shigella, Enterococcus가 있고 환자군에서 대조군에 비해 수적 열세를 보이는 균들로 보고되는 장내 세균으로는 Bacterodetes, Roseburia intestinalis, Faecalibacterium prausnitzii, Subdoligranulum, Eubacterium rectale인데 RoseburiaFaecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale는 잘 알려진 butyrate producer이다. 환자군만을 대상으로 분석한 결과에서도 혈액 내 염증마커인 C반응단백(CRP)과 butyrate producing 관련 유전자인 butyrate-acetoacetate CoA-transferase와 강한 음의 상관관계를 보였다. 장 기능적 소견 분석 결과 환자군에서는 fermentative capacity는 낮고 inflammatory property, LPS biosynthesis, propionate metabolism은 높았다. Butyrate와 더불어 많이 연구되고 있는 항목이 Trimethyamine N-oxide (TMAO)인데, 미국 오하이오주 Cleveland 의대의 Hazen박사가 많은 연구 결과물을 내놓고 있다. 연구결과에 의하면 적색육이나 유제품에는 phosphatidylcholine성분이 있는데 이후 대사를 거쳐 생기는 choline, betaine은 homocystein이나 methionine 같은 아미노산 합성으로도 흘러가지만, 장내 세균 대사작용에 의해 trimethylamine (TMA)으로 되고 간에서 TMAO로 바뀌면 동맥경화를 유발하는 위험인자 역할을 하게 되는 것이다.

심부전의 경우 심박출량이 줄어드는 질환으로 증상 정도에 따라 4단계로 나뉘는데 단계가 높아질수록 거동이 불편해지고 숨쉬기가 곤란해진다. 원인이나 위험인자로는 관상동맥질환, 자가면역질환, 심장근육이나 판막질환, 당뇨, 비만, 빈혈 등이 있는데, 환자를 대상으로 한 장내 미생물 연구결과는 다음과 같다. 환자군에서 대조군에 비해 수적 우세를 보이는 균들로 보고되는 장내 세균으로는 Ruminococcus gnavus, Prevotella, Hungatella, Succiniclasticum가 있고 환자군에서 대조군에 비해 수적 열세를 보이는 균들로 보고되는 장내 세균으로는 Coriobacteriaceae, Erysipelotrichaceae, Ruminococcaceae, Blautia, Eubacterium rectale, Dorea longicatena, Faecalibacterium, Bifidobacteriaceae, Bifidobacterium이 있었다. 장 기능적 소견 분석 결과 환자군에서는 LPS biosynthesis, TMA production은 증가하고 butyrate production은 감소되어 있었다. 환자군만을 대상으로 하는 연구에서 butyrate producer인 Eubacterium Halli 감소와 혈중 T임파구 활성의 표지자인 CD25 상승 소견은 높은 사망률과 관련 있었다.

바이오마커 발굴과 관련하여 장내 미생물과 질환을 연결하는 기전 연구도 다수 진행이 되었는데, 심장질환에서는 대조군에 비해 상대적으로 유익균이 적고 상대적으로 유해균은 많은 편으로, 이러한 유해균은 기능적으로 LPS생산이나 TMA생산, 2차 담즙산(BA), 요독소(indoxyl sulfate, indole-3-acetic acid, p-cresyl sulfate) 생산은 높고 butyrate생산은 낮아 이와 관련된 TMAO, butyrate, LPS (gut leakage marker), 2차 담즙산/1차 담즙산 비율, 요독소(uremic toxin)를 관상동맥질환이나 심부전 진료에 활용하려는 움직임도 일어나고 있다 [8-9].


장내 마이크로바이옴과 심혈관질환과의 관계
그림 4. 장내 마이크로바이옴과 심혈관질환과의 관계. 장내 마이크로바이옴에서 유래한 과다한 내독소, TMAO 등은 장기적으로 관상동맥질환과 심부전으로 이어진다.


2.4. 혈액질환

우리 몸의 조혈계(hematopoietic system)는 산소를 각 조직에 전달하고 외부 미생물 침입에 방어하며 출혈을 예방하고 지혈 기능을 담당하는 체계로 이 부분에 걸리는 질병은 크게 질환의 중증도에 따라 양성(benign) 병변과 악성(malignant)으로 나뉠 수 있다. 악성질환의 경우 급성 백혈병(acute leukemia, AML과 ALL로 나뉨), 다발성 골수종(multiple myeloma), 임파종(lymphoma) 등이 있고 양성질환의 경우 철결핍성 빈혈(iron deficiency anemia), 겸상 적혈구 빈혈(sickle cell anemia), 재생불량성빈혈(aplastic anemia), 면역성 혈소판감소증(immune thrombocytopenia), 선천성 호중구 감소증(congenital neutropenia)이 있다.

이들 혈액질환을 대상으로 한 장내 세균 연구는 다음과 같다 [10]. 혈액질환을 가진 환자의 경우 강도 높은 항생제나 항암제를 복용하고 있어 gut dysbiosis와 장구균(enterococcus)과 같은 항생제 내성균의 비율이 높은 것으로 나타났다. 감염병은 항암제 부작용의 하나인데 199명의 급성임파구성백혈병(ALL) 환자를 대상으로 한 연구에서 장내 세균 중 항암요법 전 Proteobacteria나 시기에 상관없이 Streptococcaceae가 우세종인 경우 항암요법시 감염병이 많은 것으로 보고되었다. ALL을 대상으로 한 다른 연구에서는 장내 Roseburia faecis, Edwardsiella tarda, Fusobacterium naviforme가 증가되는 경우 면역억제 사이토카인인 IL-10 농도와 상관성이 있다고 보고되었다. 또 다른 ALL 연구에서는 Actinobacteria 증가와 Corynebacterium 감소는 항암요법 후 당뇨나 비만에 걸릴 위험성이 높다고 보고되었다. 급성골수성백혈병(AML)을 한 연구에서는 장내 세균의 diversity가 낮은 경우 유도화학요법(induction chemotherapy) 시 열성 호중구감소(febrile neutropenia)와 관련된다고 보고되었다. 다발성 골수종 환자와 대조군 연구에서 환자군에서 수적 우세를 보이는 균들로 보고되는 장내 세균으로는 Proteobacteria, Bacteroides, Faecalibacterium, Roseburia가 있고, 환자군에서 수적 열세를 보이는 장내 세균으로는 Actinobacteria가 있었다. 그 외, 종양 치료에 사용되는 면역관문억제제(immune check inhibitor)나 Chimeric antigen receptor T cells (CAR-T) 치료제의 약효에 관해서도 연구결과들이 나오고 있다.

양성혈액질환을 대상으로 한 장내 미생물 연구결과는 다음과 같다. 6-34개월령의 철결핍성빈혈 환아에서 대조군에 비해 수적 우세를 보이는 균종은 Bifidobacteriaceae, Enterobacteriaceae, Lactobacillaceae가 있고, 환자에서 수적 열세를 보이는 균종은 SCFA producer인 Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Bacteroidaceae가 있다. 참고로 수적 우세를 보이는 균종인 Lactobacillaceae는 배양 시 철을 필요로 하지 않는다. 면역성 혈소판 감소증을 가진 일부 환자의 경우 Helicobacter pylori와 상관성 있고, 일부 호중구 감소증의 경우 항생제 복용 후에 완치된 사례도 보고되었다. 면역성 혈소판 감소증 환자 연구에서 대조군에 수적 우세를 보이는 균종으로는 Proteobacteria, Bacteroidetes가 있었고 수적 열세를 보이는 균종으로는 Firmicutes가 있었다. 이와 관련되어 또 다른 연구에서는 Blautia, Streptococcus, Lactobacillus와 혈소판 수치는 양의 상관관계를 Bacterodes는 음의 상관관계를 보인다고 하였다.

2.5. 비뇨기계질환

신장은 혈액 속의 노폐물을 걸러 소변을 만드는 장기로 양측에 한 개씩 횡격막 아래 등 쪽으로 위치하고 각각 길이가 12cm 정도 된다. 하루에 180리터의 혈액을 거르며 0.8-2리터의 소변을 배설해내는 과정에서 체액 조절, 산염기 균형, 삼투압 농도 조절, 전해질 조절 등 여러 역할을 수행한다. 신장에는 결석이 생기기도 하고, 기능이 나빠져 제대로 된 역할을 하지 못하는 신부전도 올 수 있는데 이런 신부전의 경우에는 혈액투석(hemodialysis)이나 복막투석(peritoneal dialysis) 또는 신장이식을 시행하게 된다.

비뇨기계에서 장내 미생물 연구는 주로 치료와 관련되어 진행이 되었는데 [11], 신부전으로 투석을 받는 환자에서 대조군에 비해 수적 우세를 보이는 균종은 Alphaproteobacteria, Enterobacteriaceae, Streptococcaceae, Streptococcus이고 수적 열세를 보이는 균종은 Bacteroidetes였다. 조금 더 세부적으로 복막투석을 받는 경우 수적 우세를 보이는 균종은 Ruminococcaceae와 Corpococcus가 있고 열세를 보이는 균종은 Comamonadaceae, Campylobacteriaceae인 반면 혈액투석을 받는 경우 수적 우세를 보이는 균종은 Campylobacteriaceae, Comamondaceae였고 수적 열세를 보이는 균종은 Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, Clostridium nexile였다. 앞서 심장질환에서 언급되었던 요독소로 언급되었던 indoxyl sulfate (IS), p-Cresyl sulfate (pCS), TMAO와 더불어 phenylacetylglutamine (PAG)과 신부전과의 상관성도 보고되었다. 신장결석을 대상으로 진행된 연구결과 환자에서 대조군에 비해 수적 우세를 보이는 균종은 Bacteroides이고 수적 열세를 보이는 균종으로는 Lachnospiraceae NK4A136 group, Ruminiclostridium 5 group, Dorea, Christensenellaceae R7 group, Enterobacter, Bifidobacterium, Faecalibacterium이었다.

2.6. 호흡기질환

폐는 우리 몸에 산소를 공급하고 이산화탄소를 배출하는 중요한 장기로 갈비뼈 안에 위치해 있으며 무게는 1킬로그램 정도 되고 최대 6리터 정도의 공기를 담을 수 있다. 폐를 포함한 기도에 생기는 질환으로는 알레르기성 비염, 천식, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 낭포성섬유증(cystic fibrosis), 폐암 등이 있다. 수적으로는 적지만 호흡기에도 마이크로바이옴이 존재한다. 장내 세균의 경우 Bacteroidetes와 Firmicutes가 우세종인 반면, 폐에는 Bacteroidetes, Firmicutes 외에도 Proteobacteria가 우세종에 포함된다.

천식 환아를 대상으로 한 장내 미생물 연구결과 대조군에 비해 수적 열세를 보이는 균종은 Akkermansia muciniphila, Faecalibacterium prausnitzii이고 이들 균종은 염증을 억제하는 경향이 있다고 알려져 있다. COPD를 대상으로 한 장내 미생물 연구결과 대조군에 수적 우세를 보이는 균종은 Enterobacter cloacae, Citrobacter, Eggerthella, Pseudomonas, Anaerococcus, Proteus, Clostridium difficile, Salmonella였고 COPD rat model에 6개월간 담배연기를 노출시킨 경우 장점막에 염증이 악화하는 방향으로 구조적이고 기능적인 변화가 보고되었다.

유전성 희귀 질환인 낭포성섬유증을 대상으로 진행한 장내 미생물 연구결과 대조군에 비해 환자에서 수적 우세를 보이는 균종은 Streptococcus, Staphylococcus, Veillonella dispar, Clostridium difficile, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli였고 수적 열세를 보이는 균종은 Bacteroides, Firmicutes, Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium, adolescentis, Eubacterium rectale였다.

폐암을 대상으로 한 장내 세균 연구에서 대조군에 비해 환자에서 수적 우세를 보이는 균종은 Enterococcus이고 수적 열세를 보이는 균종은 Bifidobacterium과 Actinobacteria였다. 다른 연구에서 EnterobacterEscherichia/Shigella는 혈액검사 수치인 neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR)와 양의 상관관계를 가진 반면, Dialister는 NLR 및 platelet-to-lymphocyte ratio (PLR)과 음의 상관관계를, CTLA-4 및 IL-12와 양의 상관관계를 가진다고 보고하였다. 폐암의 경우 면역관문억제제를 사용하기도 하는데 부작용으로 면역성 설사를 보일 수 있다. 이런 환자를 대상으로 한 연구결과 설사를 보이는 환자군에서 수적 우세를 보이는 균종은 Phascolarctobacterium, Bacteroides, Parabacteroides이고 수적 열세를 보이는 균종은 Veillonella 였다 [12-13].

2.7. 피부질환

사람의 피부 면적은 2제곱미터 정도이며 무게는 체중의 16퍼센트를 차지한다. 피부는 크게 3 영역으로 나뉘는데 습부(moist), 피지부(sebaceous), 건조부(dry)가 있다. 피부에도 마이크로바이옴이 존재하는데 얼굴, 가슴, 등과 같은 피지부에는 Cutibacterium, Staphylococcus, Malassezia가 상재하며, 피지 생산이 증가하는 사춘기를 전후하여 늘어난다. 팔, 다리와 같은 건조부에는 Cutibacterium acne, Staphylococcus, Gammaproteobacteria, Betaproteobacteria가 상재한다. 발가락 사이 같은 습부에는 Corynebacterium이 상재하는 반면 손가락 사이에는 대체로 건조하기 때문에 Staphylococcus가 상재한다. 피부에 발생할 수 있는 질환으로는 여드름(acne), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 붉어진 얼굴과 혈관 확장을 주 증상으로 하는 주사(rosacea), 자가면역질환인 건선(psoriasis), 지루성 피부염(seborrheic dermatitis)이 있다.

아토피성 피부염을 대상으로 한 장내 세균 연구결과 환자에서 수적 우세를 보이는 균종은 Staphylococcus aureus, Clostridium difficile, Escherichia coli, enterobacteriaceae, Faecalibacterium prausnitzii이고 수적 열세를 보이는 균종은 Bifidobacteria였다. 건선을 대상으로 한 장내 세균 연구결과 환자군에서 수적 열세를 보이는 균종은 Akkermansia muciniphila, Actinobacteria, Bacteroides가 있고 수적 우세를 보이는 균종은 Faecalibacterium, Akkermansia, Ruminococcus가 있었다 [14].

2.8. 산부인과질환

관련된 장기는 여성의 질과 자궁내막이 있다. 앞서 언급된 호흡기, 피부와 마찬가지로 질과 자궁내막에도 마이크로바이옴이 존재한다고 보고되었다. 질 마이크로바이옴의 경우 사춘기에서 폐경까지 변화가 있고 생리기간 중에도 변화를 보인다. 여성의 임신은 마지막 월경일로부터 40주 진행되며 3개월 단위(분기, trimester)로 나뉘는데 장내 세균은 임신기간 중요한 변화를 보인다. 3분기의 경우 기능적으로 신진대사의 변화가 오는데 gluconeogenesis, lipolysis, insulin resistance와 같은 당뇨와 비슷한 양상을 보인다. 이 기간 장내 세균의 변화로는 Bifidobacteria, Proteobacteria, lactic acid-producing bacteria는 증가하는 반면, butyrate-producing bacteria는 감소한다. Germ-free mice를 이용한 분변이식실험에서 3분기 분변이 1분기 분변보다 더 많은 체중 증가, insulin resistance, inflammatory response를 보였다. 여성 생식기와 관련된 질환으로는 유산(early pregnancy loss), 조산(preterm delivery), 임신중독증(preeclampsia), 자궁 내 성장지연(fetal growth restriction)이 있는데 현재까지는 주로 이런 질환과 질, 자궁내막 마이크로바이옴 연구가 진행되었다. 산모의 장내 세균과 연관된 연구는 희박하지만 mice실험을 통해 산모의 장내 세균이 신생아의 자폐장애에 영향을 미칠 수 있다는 연구결과가 2017년 Nature지에 보고되면서 산모의 마이크로바이옴은 신생아의 장내 미생물 형성에 중요한 인자임을 보였다 [15].

3. 결론

원핵생물에서부터 발견된 CRISPR-Cas9 시스템은 다양한 종의 실제 세포에서 기존의 편집 이상 간담도, 대사, 심혈관, 혈액, 비뇨기, 호흡기, 피부, 산부인과 질환 순으로 마이크로바이옴 연구동향을 살펴보았다. 실험동물, 일반집단연구, 환자-대조군 연구, 환자 연구, 기전 연구 등이 꾸준히 이어져오고 있으나 살펴본 바와 같이 대상질환 별로 진도나 발전 상황이 다르고 같은 질환을 대상으로 한 연구에서도 결과가 서로 상충되는 면이 있다. 또한 환자를 대상으로 한 연구는 질병의 병태생리가 개별적인 특성이 있고 환자로부터 분변을 수집하는 일부터 검체나 관련 검사의 품질을 유지하는 일, 생물정보학 도구, 데이터 분석방식 등 신경 써야 할 일들이 많다. 그러나 germ-free mice를 이용한 분변이식, 질환모델에서 항생제 처리 후 병증의 개선을 통해 장내 미생물이 질환에 원인으로 작용할 수 있음이 분명히 확인되었고 여러 질환에 공통적으로 gut dysbiosis가 질병 초기단계에서 기여하는 점이 확인되었다. 이러한 큰 그림과 앞선 성과를 바탕으로 면역학, 분자생물학, 미생물학, 정보학 등 관련 분야를 다학제적으로 고려하여 개선된 연구설계나 연구방법 도입의 노력이 뒷받침된다면 마이크로바이옴 분야에서 많은 과실이 나올 전망이다.

4. 참고문헌

==>첨부파일(PDF) 참조

 

 
김우진  
저자 김우진(이원의료재단)

   약력
   이원의료재단 부원장
   한양대학교 의학박사
   Yale Medical School, Fellowship (2014)

   주 연구 분야
   장내 미생물, 희귀질환, 대사체

 

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김우진(2022). 인체 질병 관련 장내 마이크로바이옴의 연구동향. BRIC View 2022-T12. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=4227 (Aug 03, 2022)
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