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Bio리포트 동향리포트
뇌 오가노이드 연구동향과 비즈니스 전망
임창임(자유 기고가)
목 차
1. 서론
2. 본론
2.1. 뇌 오가노이드 연구 동향
2.2. 뇌 오가노이드 국내 특허 동향
2.3. 오가노이드 관련 기술과 정보
2.3.1. 오가노이드 아틀라스
2.3.2. 인체 암 모델 이니셔티브와 ATCC
2.3.3. 뇌와 오가노이드 데이터 비교: VoxHunt
2.3.4. 뇌 오가노이드 연구에 활용한 최신 기술
2.4. 오가노이드와 뇌 오가노이드 시장
2.5. 오가노이드 관련 비즈니스 전망
2.6. 오가노이드와 오픈 이노베이션
3. 결론 및 전망
4. 참고문헌
1. 서론
“우리는 뇌가 가진 능력의 10퍼센트밖에 사용하지 않는다” (알베르트 아인슈타인)
“뇌의 비밀을 밝히기는 어렵다. 우리로 하여금 뇌를 연구하고 뇌의 기능을 개선할 수 있게 하는 유일한 도구가 바로 뇌이기 때문이다” (에드몽 웰즈)
“변화를 두려워하는 것은 인간의 내면적인 속성인지도 모른다. 인간은 자기 습관에 어떤 변화가 생기는 것보다 설령 위험할지라도 자기에게 익숙한 것을 더 좋아한다. 일이 어렵기 때문에 사람들이 하지 않는 것이 아니라, 사람들이 하지 않기 때문에 일이 어려워지는 거예요” (베르나르 베르베르의 뇌 중에서)
브레인, 뇌는 유명한 이들의 명언과 작품 속에 등장할 정도로 신비로운 기관이다. 일반적인 성인이 가지는 뇌의 무게는 고작해야 대략 1.4 ~ 1.6 킬로그램 정도로 존재하며 이를 구성하는 최소 단위의 세포는 뉴런이라는 신경세포다. 뇌는 두개골과 뇌척수막에 쌓여 있으며 뇌의 아래는 척수와 연결되어 있고 안에 뇌척수액이 흐른다.
뇌는 형태와 기능 별로 대뇌, 소뇌, 뇌간으로 나눈다. 대뇌는 좌우 두 개의 반구로 구성되며, 우리 뇌의 대부분을 구성한다. 여기에서 감각, 지각, 운동, 상상, 추리, 언어, 통찰이 이루어지고, 자율신경계와 호르몬을 조절하며, 항상성을 유지하는 기능을 담당한다. 특히 대뇌 측두엽에 존재하는 해마는 학습과 기억을 담당한다. 대뇌 아래에 위치하는 소뇌는 뇌의 10%를 구성하며 자세와 근육 긴장도를 교정하여 보다 섬세한 동작을 가능케 하고 평형감각을 이루어 자세를 유지하는 기능을 담당한다.
몸의 대부분을 조절하는 기관이 뇌라는 작은 세포 덩어리인 것이다. 만약 뇌의 어느 한 부분이 문제가 생겨 그 기능에 문제가 생기는 식이라면, 형태와 특히 기능적으로 유사한 조직을 만들자는 시도는 자연스러운 인간의 의지라고 하겠다.
이러한 복잡하고 독특한 기능을 담당하는 뇌를 3차원적으로 모방하여 연구하기 위해 뇌 오가노이드라 명명하며 제작하여 활용하고 있다. 뇌 오가노이드 뿐만 아니라 현재까지 인체 주요 기관들에 대해 여러 오가노이드 모델을 구축하고 있으며, 다양한 질병의 기전 연구, 재생 의학 및 신약 개발에 사용하고 있다 (그림 1).
오가노이드(organoids)는 미니장기”, “유사장기”라고도 부르며, 일반적으로 줄기세포를 3차원적으로 배양하거나 재조합해 만든 장기와 유사한 세포 구상체로, 신약개발 및 질병치료와 인공장기 개발 등 다양하게 활용 가능할 것이다. 이와 더불어 오가노이드에 대한 사회적 인식은 61%로 비교적 긍정적인 것으로 나타났다 (그림 2).
이유 중 하나는 실험동물 모델을 대체하고자 하는 사회적 요구가 증가하고 있다는 점이다. 2022년 농림축산검역본부 발표자료에 따르면 2021년 1년 동안 실험동물 488만 마리가 사용되었으며, 매년 증가하는 동물실험에 대해 동물보호단체는 동물실험을 적극적으로 규제해야 하며, 동물을 대체할 시험을 강력히 요구하고 있다는 점에서 대체 시험 모델로서 오가노이드를 주목할 만하다. 게다가 실제로 사회적 인식 분석에서 오가노이드 모델은 “성공” 모델로 자리매김하며 “획기적”이고, “장점” 등을 갖추고 있어 동물실험에 비해 약 60% 정도로 비교적 높게 긍정적으로 생각하는 것으로 나타났다 (그림 3).
1. 서론
2.1. 뇌 오가노이드 연구 동향
2024년 식품 의약품 안전평가원이 보고한 장기 유형별 오가노이드 구축 및 활용 사례집에 따르면, 뇌 오가노이드는 2013년 소두증 연구에서 시작되었고, 현재 지카바이러스 감염증 연구에 주로 활용되고 있으며, 그 외 파킨슨, 알츠하이머, 자폐증 스펙트럼 장애 등 다양한 뇌 질환 연구에 사용되고 있다 (그림 4, 5).
예를 들어 알츠하이머 질환 연구에 사용된 뇌 오가노이드의 경우를 한번 살펴보자. 최근 Huang 연구진은 키메라 대뇌 오가노이드를 사용하여 알츠하이머의 타우 병리학에 대한 신경 세포 및 성상 세포 APOE4의 기능을 밝히기도 하였다. APOE4 유전자형은 알츠하이머 질환의 가장 강력한 유전적 위험 인자 중 하나이며 일반적으로 다양한 유형의 뇌 세포에서 광범위한 병리학적 변화를 일으키는 것으로 알려져 있다. 연구진은 뉴런과 성상세포에서 APOE4의 독특한 역할을 조사하는데 키메라 인간 대뇌 오가노이드(chCO)를 만드는 새로운 방법을 개발하였다. NFIB와 SOX9를 유도만능줄기세포에 도입하여 성상세포의 유도를 촉진시킨 후, 유도된 유도만능줄기세포를 뇌 오가노이드의 표준 배양 조건에서 비감염 유도만능줄기세포와 혼합 및 공배양하여 예측한 대로 기능적 성상교세포는 빠르면 45일에 확인할 수 있었으며 대조군 인간 대뇌 오가노이드(hCO)와 비교하여 chCO에서 더 많은 뉴런이 성숙하였음을 관찰하였다. 이 방법을 통해 APOE3 또는 APOE4와 같은 유전자형이 다른 뉴런과 성상세포를 포함하는 chCO를 생성한 다음 chCO에서 성상 세포 APOE4가 이미 신경 세포에서 지질 방울 형성과 콜레스테롤 축적을 유의하게 촉진한 반면 성상 세포와 신경 세포 APOE4는 모두 최대 효과에 기여하는 것으로 나타났다. 특히, chCO에서 신경 인산화 타우 수준을 높이는 데 성상 세포 및 신경 APOE4이 동시에 필요한 반면, 신경 APOE4가 있는 chCO에서는 Aβ 수준이 증가해야 한다는 것을 발견하였다. 이 연구는 타우 병리학에 대한 신경 세포 및 성상 세포 APOE4의 역할을 확인하고 AD 연구 및 약물 발견에 병리학적 모델로서 뇌 오가노이드를 접목하여 chCO를 제작하였다는 점에서 의의가 있다 하겠다 [3].
또한 올해 3월 Kim 연구진이 발표한 논문에서 에스트로겐의 완화 효과를 규명하는데 알츠하이머 질환을 모사한 대뇌 오가노이드 모델을 사용하였다. 알츠하이머병은 치매 환자에서 가장 흔한 상태이며 전 세계적으로 많은 인구에 영향을 미친다. 알츠하이머병의 발병률은 전 세계적으로 급속한 고령화 인구 증가로 인해 앞으로 증가할 것으로 예상하고 있다. 연구진은 여성이 남성보다 알츠하이머병에 걸릴 확률이 두 배 더 높다는 것을 보여주었다. 이 현상은 에스트로겐 수치가 현저히 감소하는 폐경 후 상태에 기인한다. 에스트로겐은 뇌의 신경 독성을 완화하고 뉴런을 보호하는 것으로 알려져 있다. 그동안 에스트로겐의 효과는 AD 모델에서 조사되었지만 지금까지 줄기 세포 기반 3차원 시험관 내 시스템에서는 조사되지 않았는데, 이 연구진은 3차원 체외 배양 시스템에서 유도 만능 줄기 세포(iPSC)를 사용하여 알츠하이머병에 대한 모델을 설계하였다. 먼저 5xFAD 마우스를 사용하여 알츠하이머 병인의 영향을 완화하는 에스트로겐의 가능성을 확인한 후, 알츠하이머병의 주요 특징을 보이는 iPSC 유래 대뇌 오가노이드를 사용하여 개발한 알츠하이머병 모델에서 유사한 경향을 확인했다. 이러한 결과는 알츠하이머병 치료제로서의 에스트로겐의 잠재력을 보여주며, 질병 모델링 및 약물 스크리닝을 위한 신뢰할 수 있는 플랫폼으로서 알츠하이머병을 모사하는 대뇌 오가노이드의 적합성을 보여주었다는 점에서 그 의미가 있을 것이다 [4].
알츠하이머 질환에 외에도 Jarazo 연구진의 경우 환자 신경 세포 배양 및 뇌 오가노이드에서 파킨슨 질환 표현형을 재현하여 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin) 치료에 의해 개선됨을 보여주었다. 연구진은 신경 상피 줄기 세포에서 신경 세포로의 전환에서 대조군과 PINK1 환자의 파생 뉴런 간의 차이를 평가하여 용도가 변경된 화합물로 표적화 할 수 있는 잠재성을 가진 경로를 탐색하고자 하였다. 이를 위해 환자에서 유래한 뉴런의 2차원 및 3차원 모델을 사용하여 PD 관련 표현형을 모사하고자 했다. 특히 중뇌 오가노이드를 사용하여 화합물 테스트하고자 하였다. 특히 CRISPR/Cas9를 사용하여 3명의 환자 유래 세포의 점 돌연변이를 수정하였으며 마우스 모델에서 선택한 화합물의 효과를 분석하였다. PD 환자 유래 세포는 대조군 세포와 비교하여 에너지 프로파일, 불균형 증식, 세포사멸, 미토파지 및 티로신 하이드록실라제 양성(TH+) 뉴런에 대한 감소된 분화 효율에서 차이를 보여주었다. 환자의 점 돌연변이 교정은 분화 표현형을 역전시키고 증가된 성상 세포 수준을 감소시킬 뿐만 아니라 대사 특성과 신경 발화 속도를 향상시켰다. 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린으로 치료하면 중뇌 오가노이드에서 환자 특이적 뉴런의 개선된 도파민성 분화와 함께 뉴런의 자가포식 및 미토파지 용량이 증가하고 마우스 모델에서 신경독성이 개선되었음을 보여주었다. 용도 변경 화합물을 사용한 치료가 파킨슨병 환자 유래 세포의 손상된 도파민 분화를 회복시킬 수 있음을 제시하였다는 점에서 그 의미가 있을 것이다 [5].
한편, 올해 5월 eLife 지에 발표된 논문에서 Sun 연구진은 신경혈관 상호작용을 연구하는데 혈관화 된 뇌 오가노이드 제작하여 사용하였다. 그동안 뇌 오가노이드는 뇌의 발달 및 관련 질병의 과정을 설명하는 데 주로 사용되었다. 그러나 신경발생과 뇌 장애를 조절하는 혈관계가 없는 뇌 오가노이드는 유용성에 제한적일 수밖에 없다. 이들 연구진은 혈관과 뇌 오가노이드를 각각 유도한 후 두 가지 유형의 오가노이드를 융합하여 혈관화을 갖춘 뇌 오가노이드를 얻었다. 융합된 뇌 오가노이드는 혈관이 신경 발달을 조절할 가능성에 따라 강력한 혈관 네트워크와 같은 구조로 이식되었고 신경 전구 세포의 수가 증가했음을 확인하였다. 융합 오가노이드는 또한 뇌의 특정 면역 세포 집단인 미세아교 세포 뿐만 아니라 기능적인 혈액 뇌 장벽과 유사한 구조를 갖추게 되었다. 미세아교세포는 융합된 뇌 오가노이드에 대한 면역 자극에 능동적으로 반응하고 시냅스를 삼키는 능력을 갖추고 있음을 확인함으로써 이 연구에서 확립한 융합 오가노이드를 통해 시험관 내에서 뉴런 및 비-뉴런 구성요소, 특히 혈관계 및 미세아교세포 틈새 사이의 모델링을 통해 상호작용을 확인할 수 있음을 제시하였다는 점에서 의미가 있을 것이다 [6].
특히 교모세포종 오가노이드는 종양 관련 분자 기전 뿐만 아니라 약물 반응과 적절한 치료 반응을 조사하는 데 유용한 모델이 될 수 있다. 최근 Jacob 연구진은 뇌종양 오가노이드 은행을 구축하여 종양 내부와 종양 사이에 나타나는 이질성 등을 평가하여 뇌종양 오가노이드가 질환 연구 재료로 사용될 수 있음을 2020년, Cell 지에 보고 한 바 있다. 악명 높기로 유명한 교모세포종은 효과적인 치료 전략을 세우기에 꽤 복잡한 종양 간 및 종양 내 이질성을 가지고 있다. 현재 체외 모델은 모체 종양의 세포 및 돌연변이 다양성을 보존하는 데 제한적이며 생성되는데 꽤 시간이 필요하다. Jacob 연구진은 조직학적 특징, 세포 다양성, 유전자 발현 및 해당 부모 종양의 돌연변이 프로필을 담고 있는 환자 유래 교모세포종 오가노이드를 생성하고 바이오뱅킹 하는 방법을 제시하였다. 교모세포종 오가노이드는 높은 신뢰성으로 빠르게 생성될 수 있으며 설치류 뇌에 이식될 때 빠르고 공격적인 침투를 보여주었다 또한 돌연변이 프로필을 특정 약물에 대한 반응과 연관시키고 키메라 항원 수용체 T 세포 면역 요법을 모델링함으로써 개인화된 요법을 테스트할 수 있는 유용함을 보여주었다 [7].
교모세포종은 성인에서 가장 공격적인 뇌종양으로 광범위한 혈관이 형성되는 특징을 가지며, 새로운 혈관의 형성에 따라 추가 성장과 재발이 결정된다. 교모세포종 세포는 뇌 미세혈관 내피 세포와 공생 관계를 발전시켜 조직의 항상성을 유지하는 환경에서 종양을 지원하는 방향으로 전환시킨다. 따라서 이 역동적인 상호작용을 지배하는 분자 기전을 규명하는 것은 기존 치료법을 개선하고 뇌종양에 대한 새로운 치료 표적이 될 것이다. 또한 종양 세포-뇌 미세혈관 내피 세포의 상호작용은 케모카인 및 사이토카인, 직접적인 세포-세포 접촉 및 이러한 협력에 참여하고 연료를 공급하는 세포외 소포(extracellular vesicle)와 같은 가용성 인자를 포함하여 다양한 신호 경로와 연관되어 있다. 교모세포종 세포는 세포외 소포를 방출하여 종양 혈관 구조를 형성하는 여러 혈관 신생 인자를 운반한다. 예를 들면 TGF, VEGF, 단백질 분해 효소, 리보뉴클레아제 및 케모카인 등이 될 수 있으며, 이러한 세포와 세포 간의 운반체로 작용하는 세포외 소포와 관련 분자를 연구를 뇌 오가노이드 시스템에 적용하는 것도 흥미로운 시도가 될 것이다. 특히 고 처리량 3D 모델 플랫폼은 뇌 미세혈관 내피 세포와 종양 세포 간의 상호작용을 이해하는 데 도움을 준다. 3D 플랫폼은 교모세포종 생물학에 대한 이해를 확장하면서 보다 생리학적인 환경에서 세포 간 상호 작용을 풀기에 적합한 모델이 될 것이다 [8-10].
최근 실시간 현미경 검사법의 발전으로 3D 모델에서 4D 배양 모델로 점진적으로 전환되고 있으며, 이를 통해 자극 반응성 생체 재료를 사용하여 역동적 반응을 모니터링할 수 있다. 4D 모델은 보다 생리학적으로 적절한 환경에서 고처리량 혈관화 교모세포종 모델의 개발 및 항-종양 약물, 특히 신생혈관화 억제제의 테스트에 사용되어 최종적으로 임상에 적용될 수 있을 것이다 [11].
이러한 교모세포종 연구 뿐만 아니라, 진화상 뇌 발달의 분화 특성을 규명하는데 뇌 오가노이드가 사용되기도 하였는데, Trujillo 연구진은 2021년 Science 지에서 뇌 발생 측면에서 유도만능줄기세포와 CRISPR-Cas9 기술을 이용하여 특정 유전자를 삽입하고 유전자 발현, 신호전달, 전기생리학적 특성 등을 비교하여 발표하였다 [12]. 이처럼 뇌 오가노이드는 뇌 발달 및 분화동안 특정 단백질의 기능 연구에도 활용된다. 최근 Front. Cell Dev. Biol. 지에 발표된 논문에서도 뇌 오가노이드 모델에서 찾아낸 특정 유전자를 인공지능 기계학습을 통해 특정 단백질이 인체 어떤 단백질과 연관이 있는지를 규명한 바 있다. 바로 NELL2라는 단백질이라는 것인데 동물 모델에서는 신경 세포 분화, 분극화 및 축삭 유도를 조절하는 것으로 알려져 있지만 인체 뇌 발달에서 NELL2의 역할이 어떤 것인지에 대해서는 거의 알려져 있지 않았는데 이 연구에서 인체 유도만능줄기세포 유래 뇌 오가노이드를 활용하여 NELL2가 신경 로제트의 정점 부위에 풍부하다는 것을 밝혀냈다. 뇌 오가노이드에서 NELL2가 희소돌기아교세포에서 쉽게 감지되며 NELL2 반점의 수가 희소돌기아교세포가 성숙함에 따라 증가한다는 것을 발견했으며 인공 지능 기반 기계학습을 통해 NELL2와 여러 인체 뇌의 백질 관련 질병과 연관성이 긴밀함을 추가적으로 예측하여 NELL2가 인체 피질의 발달 및 성숙 동안 희소돌기형성 미엘화(myelination)를 형성하는 것을 조절하는 데 어떤 역할을 할 것임을 보여주었다 [13].
최근에는 ‘조립형 미니 장기’라 불리는 ‘어셈블로이드(assembloids)’를 이용한 뇌 연구가 활발하다. 한 예로 Miura 연구진이 2020년 Nat Biotchnol. 지에 발표한 연구 결과가 있다 피질과 선조체 간의 투사는 동기화된 행동을 조절하는 전뇌 회로의 중요한 구성 요소이다. 인체 피질-선조체 경로와 그 기능 장애가 어떻게 신경정신병 질환으로 이어지는지에 대한 연구를 위해, 인간 만능줄기세포를 발달 중인 인간선조체와 유사하고 전기적으로 활성인 뉴런을 포함하는 영역 특이적 뇌 오가노이드로 전환하는 방법을 개발한 다음, 이 오가노이드를 3차원 배양에서 대뇌 피질 오가노이드와 조립하여 피질-선조체 어셈블로이드(cortico-striatal assembloids)를 조립했다. 피질 뉴런이 축삭 돌출부를 선조체 오가노이드로 보내고 시냅스 연결을 형성한다는 것을 보여주었다. 뉴런은 조립 후 전기생리학적으로 성숙하고 피질 뉴런의 광유전학적 자극 후 칼슘 활성을 나타냈다. 또한, 염색체 22q13.3의 결실로 인한 신경 발달 장애 환자로부터 피질-선조체 어셈블로이드를 유도하고 칼슘 활성의 질병 관련 결함을 포착하여 이 접근법이 환자 유래 세포를 이용한 피질-선조체의 연결성의 발달 및 기능적 연관성을 연구할 수 있음을 제시하였다 [14].
대뇌 피질을 구성하는 뉴런은 하행 경로를 통해 후뇌와 척수로 연결되어 근육을 활성화하고 움직임을 생성한다. 이 경로의 구성 요소는 시험관 내에서는 연구되었지만 다중 시냅스 회로가 어떻게 형성되는지에 대해서는 인체 세포에서 이루어지지 않았다. 2020년 Andersen 연구진은 대뇌 피질 또는 후뇌/척수와 유사한 오가노이드를 유도하고 인간 골격근 회전 타원체와 조립하여 3차원의 피질-운동 어셈블로이드를 조립하여 피질복합 뉴런이 척추 회전 타원체를 투영하고 연결하는 반면 척추 유래 운동 뉴런은 근육과 연결된다는 것을 Cell 지에 보고하였다. 피질 회전 타원체의 글루타메이트 언케이징 또는 광유전학적 자극이 근육의 강력한 수축을 유발하고, 어셈블로이드가 생성 된 후 최대 10주 동안 형태학적, 기능적으로 유지된다는 것을 보여줌으로써 기능성 회로를 형성하는 3차원 배양의 자가 조립체를 통해 뇌의 발달과 질병을 이해하는 데 사용할 수 있는 가능성을 제시하였다 [15].
이처럼 3차원 구조는 시험관 내에서 뇌의 복잡한 기능을 재현하기 때문에 신경 발달 및 신경 질환 모델링 연구에 대한 큰 잠재력을 가지고 있으나, 기존 접근 방식을 사용하여 신경 조절, 감지 및 조절을 쉽게 연구하기에 한계가 있었는데, 2021년 Sci. Adv. 지에 게재한 연구 논문에서 스페로이드 및 어셈블로이드에 대한 다기능 신경 인터페이스로 미세 가공된 3D 프레임워크를 도입하여, 피질 스페로이드의 전기, 광학, 화학 및 열 인터페이스 등의 일부 기능을 보여주었으며, 복잡한 구조와 고해상도 기능으로 다양성을 보여주었다 [16].
2.2. 뇌 오가노이드 국내 특허 동향
그렇다면 국내 오가노이드 기술은 현재 어디쯤 가고 있을까. 이와 관련하여 현재까지 공개된 국내 특허 현황을 살펴보았다.
중심어 ‘오가노이드’로 검색된 결과, 국내 오가노이드와 관련하여 등록된 특허 출원인으로는 연세대학교 산학협력단이 5건으로 가장 많았으며, 고려대학교 산학협력단, ㈜오가노이드사이언스, ㈜테라펙스/포항공과대학교 산학협력단이 각 2건으로 검색되었다 (그림 6).
뇌 오가노이드와 관련하여 등록된 특허는 주로 뇌 오가노이드의 제조 및 스크리닝 방법에 관한 것으로 나타났다 (표 1). 주요 발명으로는 『탈세포화된 뇌조직 매트릭스 기반 뇌 오가노이드 배양용 조성물 및 이의 제조방법』, 『3차원 뇌 오가노이드를 이용한 뇌신경계질환 치료용 줄기세포 스크리닝 방법』, 『뇌 오가노이드 제조 방법』, 『특정 전자기파 처리를 통한 효율적 3D 중뇌 유사 오가노이드 제조 방법』으로 나타났고, 출원인으로 연세대학교, 고려대학교, 가톨릭대학교, 고려대학교 등의 대학 산학협력단으로 나타났다. (주)오가노이드사이언스, (주)넥스트앤바이오 및 (주)오간팩토리와 같은 벤처기업에서도 특허가 등록되었으며, 주요 발명의 명칭으로 『뇌 오가노이드를 기반으로 하는 허혈성 뇌질환 모델의 제조방법 및 이의 용도』, 『뇌 오가노이드 제작방법』, 『중뇌 오가노이드, 이의 고속 및 대량 제조 방법, 이를 이용한 신경독성물질 스크리닝 방법 및 도파민성 신경세포 관련 질환 치료제 스크리닝 방법』으로 나타났다. 출원인 중 ㈜오가노이드사이언스(대표 유종만)의 경우, 2018년 설립된 기업으로 줄기세포를 3차원으로 배양해 인체 장기를 모사하는 오가노이드 기술 기반의 파이프라인을 개발하고 있는 것으로 알려져 있다.
또한 오가노이드 관련 공개 특허의 출원인으로 가톨릭대학교와 (주)코아스템이 각 2건, 서울대학교, 서강대학교, ㈜오간텍, ㈜오간팩토리가 각 1건 등으로 조사되었다 (그림 7).
뇌 오가노이드와 관련하여 공개된 출원은 역시 앞서 등록된 특허와 유사하게 『뇌 오가노이드 제조방법 및 이를 이용한 퇴행성 신경질환 치료제 스크리닝 방법』, 『대뇌 오가노이드-모터뉴런 스페로이드 구조체 및 이의 제조방법』, 『중뇌 오가노이드 제조방법』, 『중뇌 오가노이드의 고속 및 대량 제조 방법 및 이에 의해 제조된 중뇌 오가노이드』 와 같이 주로 뇌 오가노이드 제조방법 및 스크리닝 방법에 관한 기술로 나타났고, 서울대학교, 서강대학교 및 ㈜오간텍, ㈜오간팩토리가 주요 출원인으로 나타났다 (표 2).
전체적으로 오가노이드 및 뇌 오가노이드 관련한 특허 기술은 대학교와 주로 소수의 벤처기업에서 보유하고 있고, 비교적 특허 수가 적은 것으로 나타났으며, 주로 오가노이드 제조방법 및 스크리닝 방법에 관한 기술 중심인 것으로 분석되었다.
2.3. 오가노이드 관련 기술과 정보
2.3.1. 오가노이드 아틀라스
인체 오가노이드 아틀라스(Human Cell Atlas, HCA, 그림 8) 이니셔티브는 전 세계적으로 인체 생리학 및 병리학에 대한 이해를 높이는 것을 목표로 현재 모든 인간 세포의 유형 및 특성에 대한 포괄적인 참조 지도를 제공하고 있다. 이와 함께 HCA|Organoid는 기능 연구를 위해 손쉬운 모델의 포괄적인 지도를 사용하여 HCA의 핵심 구성 요소로 1차 조직 샘플의 프로파일링을 보완하는 최초의 "Organoid Cell Atlas"를 시작하였다. 이는 HCA 인프라를 통해 사전에 출판된 데이터를 공유하고 사용자가 손쉽게 분석하는 것을 목표로 Orgaoid Cell Atlas Portal을 구축하는 것이다.
이 HCA|Organoid 프로젝트에 오스트리아, 독일, 네덜란드 및 스위스의 오가노이드 기술, 단일 세포 후성유전체/전사체 프로파일링, 고급 이미징 기술, 생물정보학 및 시스템 유전학 전문가들이 함께 참여한다. 이 프로젝트의 핵심은 1차 환자 샘플에서 파생된 결장 오가노이드와 만능줄기세포에서 유도된 뇌 오가노이드를 포함하여 건강한 기증자의 오가노이드에 대한 단일 세포 지도를 제작하는 것이다.
특히 HCA|Organoid 프로젝트의 두 가지 영역으로 초점을 맞춰 결장 및 뇌 오가노이드를 선정하였다. 그 이유는 첫째, 결장과 뇌는 오가노이드로서 입증된 최초의 기관들 중 하나로 비교적 잘 완성된 프로토콜을 사용할 수 있기 때문이며, 둘째, 결장 오가노이드는 1차 생체 외 샘플의 성인 줄기세포에서 파생되는 반면 뇌 오가노이드는 만능줄기세포에서 파생되므로 오가노이드 파생의 두 가지 주요 원천으로 사용되기 때문이며, 셋째, 결장 및 뇌 오가노이드는 이미 질병 중심 연구에 사용되어 다수의 개인에 대한 오가노이드의 단일 세포의 특성을 분석함으로써 관련 의학 분야에 활용되는 것을 촉진할 것으로 기대하기 때문이다 [17].
2.3.2. 인체 암 모델 이니셔티브와 ATCC
인체 암 모델 이니셔티브(Human Cancer Models Initiative, HCMI (그림 9, 10))는 게놈, 임상 및 생물 표본 데이터로 새로운 차세대 종양 유래 배양 모델을 구축하는 국제 컨소시엄이다. HCMI에서 개발한 모델 및 사례와 관련 데이터는 관련 연구에 사용할 수 있으며, 특히 미국 국립 암 연구소 (National Cancer Institute), 네덜란드 휘브레흐트 오가노이드 기술(Hubrecht Organoid Technology), 영국 암연구소(Cancer Research UK), 웰컴 생어 연구소(Wellcome Sanger Institute) 등의 기관들이 참여하고 있다.
또한 American Type Culture Collection (ATCC)는 해당 컨소시엄에서 개발된 HCMI 모델을 생산하고, 검증하며, 보존하며, 공급을 담당하고 있는 기관이다. 현재 ATCC에서 다양한 조직에서 유래된 150종 이상의 오가노이드와 조건화된 리프로그램된 세포(conditionally reprogrammed cells) 같은 차세대 2차원 및 3차원으로 배양한 환자 유래 암 세포 in vitro 모델을 제공하고 있으며 (그림 10) 국내에서는 코람바이오텍㈜을 통해 ATCC Organoid Growth Kit를 제공하고 있다.
오가노이드 관련 연구자들 상의 주요 이슈는 오가노이드의 형성, 배지/배양/분화, 분양/보관, 면역염색 등으로 나타났다 (그림 11).
국내 다양한 기관과 기업에서 오가노이드를 제공하고 있다. 예를 들면, 한국세포주은행, ㈜오가노이드사이언스가 있으며, 한국세포주은행은 오가노이드 판매 외에도 HTS 서비스를 제공하고 있다. 오가노이드 배지/배양/분화 등은 비엠에스에서 다양한 오가노이드 관련 제품을 판매하고 있으며, 오가노이드 면역 염색 과정에서 클리어링(clearing) 단계와 관련하여 고마바이오텍에서 관련 시약(예: Tissue Clearing Pro)을 판매 중이다.
2.3.3. 뇌와 오가노이드 데이터 비교: VoxHunt
‘VoxHunt’라는 컴퓨터 툴킷이 오가노이드 데이터를 뇌와 병합하기 위해 개발되었으며, 이를 통해 오가노이드 분석의 정확성을 가속화하고 크게 개성하였다. 즉, VoxHunt는 단일 세포 전사체와 Allen Brain Atlas 및 기타 여러 유용한 참조 데이터 세트의 3차원 in situ hybridization 데이터를 체계적으로 비교하여 뇌 오가노이드 패턴, 발달 상태 및 세포 구성을 평가하기 위한 패키지 도구라 할 수 있다. VoxHunt는 몇 가지 기능을 구현하고 있다. 예를 들면, 발달 중인 쥐의 뇌에서 유전자 발현 탐색, 뇌 구조 마커 탐색, scRNA-seq 데이터와 비교, Allen Development Mouse Brain Atlas의 ISH 데이터, 발달 중인 인간 뇌 영역에 대한 대량 RNA-seq 데이터, 발달 중인 마우스 뇌의 scRNA-seq 데이터, 공간적 유사성 패턴의 시각화, 뇌의 영역별 세포의 주석 등이다 (그림 12) [18].
2.3.4. 뇌 오가노이드 연구에 활용한 최신 기술
현재 뇌 오가노이드 연구에 RNA-seq, scRNA-seq, nanopore 시퀀싱 (그림 13) 등 여러 최신 기술을 사용하고 있다. 뇌 오가노이드는 독성학 연구에도 활용되는데, 2020년 Stephanie 연구진이 Dev. Neurosci. 지에 발표한 논문에서 대뇌 오가노이드를 이용하여 통합적인 RNA 시퀀싱을 통해 인간 디젤 미립자 물질에 노출될 경우 후성학적으로 영향을 준다는 것을 발표하였다. 이들은 태아기에서 디젤 미립자 물질의 노출 기전을 조사하기 위해 역학적 연구를 통해 신경 발달 장애와 관계가 있는지를 세 가지 유형의 전사체학(ribosomal reduced RNAseq, single cell RNAseq 및 nanopore 시퀀싱)을 이용하여 통합적으로 확인하였다. 단일 세포 시퀀싱 데이터에서 유전자 TTR이 여러 세포 클러스터에서 감소하는 것으로 나타났으며 디젤 미립자 물질에 노출될 경우에 RNA가 전사 후 변형을 가지게 된다는 것이다. 이러한 통합된 접근법을 통해 전사 후 변형과 특정 세포 집단에 대한 독성 물질의 영향을 분석함에 있어 뇌 오가노이드가 유용함을 보여주었다. 특히 단순한 RNA의 발현 변화 뿐만 아니라 디젤 미립자가 RNA의 후성학적 변화를 일으킴을 Nanopore 시퀀싱으로 분석할 수 있었다 [19].
최근 디지털 공간 프로파일링을 통한 교모세포종을 분자적으로 분석한 Barber 연구진의 결과에 따르면, NanoString GeoMx® 디지털 공간 프로파일링(digital spatial profiling, DSP)을 사용하여 메틸화 및 비-메틸화 IDH 야생형 교모세포종의 다중 면역종양학 단백질을 비교 평가했다. NanoString GeoMx® DSP 기술은 UV 광절단 가능한 링커로 DNA 올리고를 인덱싱하는 데 결합된 여러 1차 항체를 사용한다. 관심 조직 영역(ROI)은 결합된 형광 항체로 선택하고, 올리고는 UV 매개 링커를 통해 방출되고 정량화할 수 있다. 소규모 연구이기는 하지만 메틸화 및 메틸화 되지 않은 GBM 종양에서 CD4, CD14, CD68, CD8A, B7-H3, PDL-1, CD19, FOXP3, CD44 및 STAT3 단백질 발현이 통계적으로 유의하게 증가한 것으로 나타났다. 더 광범위한 집단을 대상으로 한 검증이 필요하지만, 이와 같은 다중 면역종양학적 바이오마커 분석은 GBM에서 새로운 면역치료제에 대한 바이오마커를 식별하는 데 유용하다는 것을 보여주었으며, 이 접근법은 향후 뇌 오가노이드 연구에서도 적용할 수 있을 것으로 생각한다 [20].
2.4. 오가노이드와 뇌 오가노이드 시장
생명공학정책연구센터에 따르면 전 세계적으로 오가노이드 시장은 연평균 20%를 상회하는 성장률을 보이고 있으며, 2027년에 약 3조 8000억 원에 이를 것으로 전망하고 있다 (그림 14). 이는 특히 코로나19로 인한 감염병 연구에 오가노이드 모델을 활발히 사용하는 데 힘입은 것으로 보고 있다.
오가노이드는 현재 기초 바이오 R&D, 감염병 병리학, 재생의료, 약물독성 및 효능평가, 후보물질 탐색 및 맞춤의약 등에 활용되고 있다. 특히 기초 바이오 R&D 및 질환 연구 분야에 오가노이드를 가장 많이 활용할 것으로 나타났다. 2019년에는 약 29%의 점유율을 보였으며 2027년에는 시장의 약 30.4%를 차지할 것으로 예상하고 있다 (그림 15). 감염병 병리학, 발달생물학, 질병기전 연구 등에 많이 활용되고 있으며, 조직공학과 재생의학 개발 및 임상연구에서의 활용 외에도 후보물질 탐색, 약물 독성 효능 평가 및 맞춤의약에 사용될 것으로 예측됐다. 특히 항암치료제 등 약물 스크리닝의 경우 오가노이드 플랫폼 기술이 동물실험과 같이 고비용, 장기간 소요되는 신약개발 구조 개선에 기여할 수 있을 것이라는 기대감이 크다.
생체 기관별 오가노이드에 관한 글로벌 시장분석 보고서에 따르면, 뇌 오가노이드가 다른 생체 기관에 비해 비교적 높은 성장률을 보일 것이라고 예측하고 있다. 이는 다른 생체 기관에 비해 연구 및 약물 개발을 위한 시료 접근성이 비교적 낮기 때문인 것으로 보인다 (그림 16).
2.5. 오가노이드 관련 비즈니스 전망
국내 오가노이드 비즈니스 측면에서 벤처·스타트업 IR 및 IPO 지원 전문기업인 아이피오브릿지 임병을 대표의 의견을 들어 보자.
그는 "글로벌 오가노이드 시장의 선두기업으로는 미국의 3Dnamics, 네덜란드의 HUB, 캐나다의 STEMCELL 등이 있으며, 국내에서는 코스닥 상장기업으로 티앤알바이오팹이 3D 바이오 프린팅 시스템과 바이오잉크, 그리고 3D 바이오 프린팅 시스템으로 생산되는 조직 재생용 생분해성 인공 지지체 등을 개발 및 사업화하고 있다.
또한, 넥스트앤바이오는 국내에서 독보적인 오가노이드 표준화 기술을 보유하고 높은 활용성 등을 인정받아 한국 콜마 홀딩스가 지분을 인수해 신약 개발을 앞당기는 전략을 택했으며, 오가노이드사이언스는 오가노이드 기반 효능평가 플랫폼, 재생치료제 개발 등의 기술을 보유하고 최근 JW중외제약과 MOU를 체결함으로써 오가노이드 모델 개발과 플랫폼 구축을 공동 추진하는 것으로 알려졌다. 이외에도 세라트젠, 오간팩토리, 엑셀세라퓨틱스, 코아스템 등 여러 기업들이 오가노이드 및 연관 분야로 사업화하고 있다.
오가노이드 관련 비즈니스는 기술 진입 장벽이 높고 긴 연구개발 및 검증 기간이 소요되며 재무적 투자가 많이 필요한 전형적인 바이오 기업의 형태를 띠고 있다. 이러한 이유로 대부분의 오가노이드 관련 기업이 장기간 적자를 나타내고 있으며 뚜렷한 사업적 성과를 얻고 있다고 보기는 어려운 실정이다. 특히, 글로벌 기업이 선도하고 있는 시장으로서 후발주자이자 글로벌 기술 수준에 다소 못 미치는 국내 기업에게 시장성 및 수익성이 우수한 시장이라고 보기에는 한계가 있을 것으로 추정된다. 아울러 R&D 시장이 큰 것이지 상용화 제품/서비스 시장이 큰 것이라 보긴 어렵다.
국내 기업 중 소수의 역량 있는 기업은 국내와 글로벌 시장에서 상당한 성과를 거둘 수 있을 수 있으나 대부분의 관련 벤처·스타트업은 데스밸리(Death Valley: 자금조달 및 시장 진입 등의 어려움으로 도산 위기에 직면하는 현상)에 빠질 가능성이 높은 시장으로 분석했다. 즉, Top Player 일부만 생존과 성장을 지속할 수 있는 ‘파이는 크지만 나누어 가지는 자는 적은’ 고도의 독과점 시장으로 판단된다. 현재에도 관련 기업들은 대규모 투자유치를 통해 데스밸리를 넘어서고자 시도하고 있으나, 투자유치에 반드시 수반되는 엑시트(Exit)의 어려움에 직면할 가능성이 있다. 최근 IPO(기업공개 : 주로 코스닥 상장을 통해 기업공개를 하고 있다) 시장이 바이오 기업들에게는 매우 높은 장벽이 되고 있기 때문이다.
벤처·스타트업이 도전하기에 매력적인 시장이기는 하나 리스크도 높기 때문에, 충분한 상용화 기술 및 지식재산권을 확보한 뒤 전략적 투자(SI)를 중심으로 단계적 투자유치를 진행하고, 규모 있는 바이오 기업 또는 제약회사 등에 매각이나 합병을 추진하는 M&A를 통한 엑시트 전략을 구상하는 것이 바람직할 것이다." 라고 말했다.
결국 연구개발 중심의 벤처·스타트업과 마찬가지로 오가노이드 관련 벤처·스타트업 역시 현재 매출은 거의 없고 적자가 대부분인 것으로 보인다. 연구개발이 대부분을 이루는 바이오 기업 환경에서 다른 산업과 같은 방식의 투자 전략은 어쩌면 공허한 메아리로 다가올 수 있을 것이다. 따라서, 긴 안목으로 좀 더 차별화 된 고도의 연구개발과 지식재산권 전략, 투자 유치 및 엑시트 전략을 총체적으로 갖추어 나가는 환경을 구축하는 것이 필요한 것으로 보인다.
2.6. 오가노이드와 오픈 이노베이션
오픈 이노베이션, 즉 ‘개방형 혁신’은 전통적인 기업 연구소의 비밀과 ‘사일로 정신’(silo, 곡식을 저장하는 굴뚝 모양의 창고의 의미인 사일로처럼 각 조직의 부서들이 다른 부서와 담을 쌓고 내부의 이익만 추구하는 현상을 의미)에 반하는, 혁신을 향한 사고방식을 촉진하는 것을 목적으로 하며, 이는 정보화 시대에 부합하고자 하는 일종의 협업 방식이라 할 수 있다. 예를 들어, 제약사의 신약 연구개발 동안 기업 자체의 역량에만 의존하는 ‘폐쇄형 혁신’이 아니라, 외부기관이나 기업의 아이디어와 기술을 적극적으로 공유하거나 협업하는 방식을 의미한다. 바이오와 제약업계가 주목하고 있는 오픈 이노베이션의 장점으로는 신약 개발 성공률 증가(개방형 혁신 신약 개발 성공률 34%, 폐쇄형 혁신 11%, 1988-2012년 281개 글로벌 기업), 신약 개발 과정의 시간 및 비용 절감, 기업 간 개방성 증대, 다국적 제약사와의 협력 강화를 통한 전 세계 시장 진출 기회 확대 등이 있다 [21]. 이러한 업계의 분위기와 마찬가지로 오픈 이노베이션에 대한 사회적 인식은 비교적 긍정적인 것으로 분석되었다 (그림 17).
다른 각 분야의 바이오 선도 기업과의 협업은 바이오 의약품 글로벌 시장의 발 빠른 대응에 필수적인 것이다. 현재 국내 바이오 분야에서의 오픈 이노베이션은 아직 초기 단계로, 최근 메디포스트의 경우 오픈 이노베이션을 확대한다고 한다. 이는 메디포스트가 보유한 원천기술과 시너지 기술을 보유한 바이오 기업과의 공동 개발에 적극인 행보라 하겠다. 현재 메디포스트는 차세대 줄기세포 플랫폼, 스멉셀 기술을 포함한 엑소좀 치료제, 세포유전자 치료제 등에서 활발하게 협업을 진행하고 있으며 공동 연구할 수 있는 창의적인 파트너를 지속적으로 발굴 중인 것으로 보인다. 예를 들어, 메디포스트는 엑소좀 기반의 신약 개발 기업인 엑소좀플러스와 줄기세포 유래 엑소좀 기반 질병 치료제 개발을 위한 공동연구 업무협약을 체결했으며, 유전자 가위 기술을 활용한 줄기세포 효능 증진 및 유사 장기인 오가노이드를 활용한 연구 모델 개발을 위해 관련 기업들과 협업 중인 것으로 알려져 있다. 2018년 국내외 오픈 이노베이션 및 스타트업 시장 동향에 의하면, 최근 바이오 및 제약 산업이나 인공지능 관련 분야에서 오픈 이노베이션을 적극적으로 도입하고, 경제적인 성과도 거두고 있지만 기업 외의 정부, 지자체, 연구기관 및 대학을 중심으로 한 오픈 이노베이션 추진은 아직 미비한 실정이다. 반면, 미국의 경우 오픈 이노베이션의 수요자와 공급자를 연결하는 오픈 이노베이션 서비스 전문 기업의 활약이 크고, 대기업 뿐만 아니라 정부 및 연구기관 또한 오픈 이노베이션을 적극적으로 활용하고 있으며, 일본의 경우 대학을 기반으로 한 오픈 이노베이션 및 스타트업의 활성화를 주목할 만하다 [22].
이쯤에서 국내 오픈 이노베이션 컨설팅 전문 기업인 비노베이스(유) 김주연 대표 [23]의 의견을 귀담아들어보자. 그녀는 우리나라 바이오 기업 및 스타트업에서 ‘디자인에 의한 혁신(Innovation by design)’을 제안하면서 오픈 이노베이션의 중요성을 언급한 바 있다 [24]. 뇌 오가노이드 모델링의 혁신 가속화를 위해 그 첫 번째 공간인 ‘디자인에 의한 혁신(Innovation by design)’에서 유전공학, 고처리량 단일 세포 전사체 및 후성 유전학, 환자 유래 유도만능줄기세포를 포함한 전반적인 데이터의 융합이 우선적으로 이루어져야 한다고 제안하였다. 이런 데이터를 바탕으로 뇌 오가노이드 유도 및 비-유도 기술(guided/unguided techniques), Organ-on-a-chip 기술 및 모델링 기초재료의 혁신화가 더해진다면 사람의 뇌와 유사한 기능을 하는 오가노이드 모델링이 가능할 것이라고 언급하였다.
3. 결론 및 전망
전 세계 오가노이드 시장은 점유율만큼이나 그 의미가 크며, 다양한 질환의 기전 규명, 감염병 등 기초 연구에서 뿐만 아니라 약물 개발과 독성평가, 재생의료 분야 등 개인 정밀 의료 산업에서도 중요한 위치를 차지할 것으로 보인다. 특히 뇌라는 특성상 시험관에서 3차원으로 배양하고 모방할 수 있다는 장점으로 뇌 오가노이드 모델을 이용한 질환 연구 및 관련 약물 독성 평가 및 신약 개발 등에 활발히 활용될 것이다. 오가노이드 특히 뇌 오가노이드 분야는 다양한 뇌 질환 기전 연구와 약물 스크리닝 및 신약 개발 등을 위한 좋은 모델임에 분명 하나 국내 연구는 아직 초기 단계로 관련 지식재산권 범위 역시 제조 방법이나 스크리닝 방법에 치중되어 있어 향후 유전자 편집 기술 도입 등 고도의 핵심 기술을 마련해야 할 것으로 파악된다. 또한 국내 뿐만 아니라 글로벌 시장 진출을 위해서는 해외 지식재산권 구축이 필수적일 것으로 생각한다.
4. 참고문헌
==>첨부파일(PDF) 참조
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