목 차

1. 서론
2. 본론
2.1. 피부 미생물들의 다양한 생리학적 역할
2.1.1. 미생물 장벽 기능(Microbial barrier)
2.1.2. 물리적 장벽 기능(Physical barrier)
2.1.3. 화학적 장벽 기능(Chemical barrier)
2.1.4. 면역학적 장벽 기능(Immune barrier)
2.2. 피부 미생물들과 피부 질환과의 관계
2.2.1. 아토피(Atopic Dermatitis)
2.2.2. 건선(Psoriasis)
2.2.3. 여드름(Acne)
2.2.4. 지루성 피부염(Seborrheic Dermatitis)
2.2.5. 원형 탈모증(Alopecia Areata)
2.2.6. 피부암(Skin cancer)
2.3. 피부 미생물들을 활용한 다양한 피부 질환 치료법
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

피부는 외부 환경으로부터 우리 신체를 일차적으로 방어하는 가장 바깥 장벽으로써 역할을 하고 있다. 장벽으로써 피부가 하는 보호 기능들은 다음과 같은데, 먼저 유해한 물질들의 유입을 억제하고, 수분 증발을 억제할 뿐만 아니라, 병원균의 감염으로부터 신체를 보호할 수 있다. 피부의 구조는 표피층, 진피층, 지방층, 모낭, 땀샘, 피지선 등으로 구성되어 있으며, 피부의 가장 바깥 층인 표피층, 즉 각질층은 피부 세포가 말단 분화를 거쳐서 여러 층을 형성하여 각막화 된 튼튼한 구조의 장벽 기능을 하고 있다 [1].

특히, 피부를 구성하는 가장 바깥 층인 표피층에 존재하는 미생물들이 이러한 피부 장벽 기능에 중요한 역할을 하고 있다는 것이 알려지고 있다. 이러한 미생물들은 피부 면역 반응을 자극 및 교육할 수 있고, 피부 세포들의 분화 및 재생에 관여할 수 있고, 그리고 병원성 미생물들에 대한 방어 기전을 가지고 있기 때문에 생리학적 및 병리학적 측면에서 중요한 의미를 가진다. 피부 미생물들의 군집 형성은 우리의 출생과 동시에 시작되며, 출생 시 산모로부터 태어나는 경로에 따라 크게 영향을 받는 것으로 알려져 있다 [2, 3]. 출생 이후에는 이러한 피부 미생물들의 군집 형성에 다양한 요인들이 영향을 줄 수 있는 것으로 알려져 있는데, 민족성, 성별, 연령, 지리적 요인, 전신적 요인, 기후, 개인의 위생, 계절, 항생제 사용, 그리고 생활 습관적 요인 등에 따라서 피부 미생물 군집 형성이 달라질 수 있다 [1, 4, 5].

인간의 피부 미생물 구성은 바이러스나 곰팡이나 보다 대부분이 박테리아로 이루어져 있으며, 주로 네 가지 종류인 액티노박테리움(Actinobacteria) (36-51%), 피르미쿠테스(Firmicutes) (24-34%), 프로테오박테리아(Proteobacteria) (11-16%) 및 박테로이데테스(Bacteroidetes) (6-9%) 등으로 구성된다 [6, 7, 8].

이러한 박테리아의 구성은 피부 부위별로 다른 비율로 존재한다고 알려져 있는데, 피르미쿠테스(Firmicutes)인 포도상구균(Staphylococcus)과 액티노박테리움(Actinobacteria)인 코리네박테리움(Corynebacterium)은 피부 중에서도 습한 부위인 겨드랑이, 배꼽, 사타구니, 발바닥 등에서 높은 비율로 발견되며, 큐티박테리움(Cutibacterium)과 액티노박테리움(Actinobacteria)은 피지가 많은 부위인 얼굴 중에서도 이마, 구개 주름, 귀 뒤 주름 등에서 높은 비율로 발견된다. 반면, 건조한 피부 부위인 팔뚝, 손, 엉덩이 및 다리 등에서는 위에 네 가지 종류의 박테리아들이 다양한 군락을 형성할 수 있기 때문에 가장 큰 다양성을 보인다. 박테리아 비율보다는 낮지만 피부에서 일반적으로 발견되는 곰팡이 종에는 말라세지아 종(Malassezia spp.), 크립토코커스 종(Cryptococcus spp.), 로도토룰라 종(Rhodotorula spp.), 아스페르길루스 종(Aspergillus spp.) 및 에피코컴 종(Epicoccum spp.) 등이 있다. 말라세지아 종(Malassezia spp.)은 전체 곰팡이의 약 80%로써 가장 일반적으로 발견되어진다 [6, 9-11]. 데모덱스 종(Demodex spp.)은 주로 모낭에 서식하는 작은 진드기이다 [12, 13]. 바이러스(virus)는 피부 미생물 중에서도 비교적 연구가 잘 되어 있지 않지만, 피부 β 및 γ 인유두종 바이러스(Papillomavirus)가 피부 표면에서 일반적으로 발견되어진다 [12]. 하지만, 이러한 피부 미생물들의 불균형(dysbiosis)은 피부 장벽 기능을 손상시킬 수 있고, 면역 반응 저하 등으로 인해 다양한 피부 질환들을 유도할 수 있다 [1]. 반면에, 피부 미생물들을 잘 활용하면 손상된 피부 조직의 재생 및 회복에 도움을 줄 수 있으며, 여러 피부 질환들에 대한 치료의 목적으로도 활용할 수 있다. 따라서 본론에서는 이런 피부 미생물들의 다양한 생리적 역할과 피부 질환과의 상관관계 및 치료법을 위한 활용 방안 등에 대해서 자세하게 서술하고자 한다.

2. 본론

2.1. 피부 미생물들의 다양한 생리학적 역할

2.1.1. 미생물 장벽 기능(Microbial barrier)

피부에 존재하는 미생물은 다른 미생물들의 감염 및 군집화(colonization)를 억제할 수 있는 능력을 가지고 있으므로 그 자체로 장벽 기능을 수행할 수 있다. 피부 공생균인 스타필로코쿠스 호미니스(Staphylococcus hominis)는 특이적 화학 작용을 통해서 항생제를 생성할 수 있고, 병원성 균인 황색 포도상구균(Staphylococcus aureus, S. aureus)을 억제할 수 있는 특이적 능력을 가지고 있는 것으로 알려진다 [14]. 또 다른 피부 공생균인 스타필로코쿠스 캐피티스(Staphylococcus capitis)는 황색 포도상구균(S. aureus)의 비룰루언스 팩터(virulence factor)의 메커니즘(mechanisms)을 억제할 수 있는 특이적 능력을 가지고 있는 것으로 알려진다 [15, 16]. 스타필로코쿠스 루그두넨시스(Staphylococcus lugdunensis)는 루그두닌(lugdunin)이라는 물질을 분비할 수 있는데, 이 물질은 피부 각질 세포(keratinocytes)를 자극하여서　항균 펩타이드(antimicrobial peptides)인 LL-37의 발현을 증가시킬 수 있고, 호중구(neutrophils)를 모집할 수 있는 케모카인(chemokines)인 CXCL8의 발현을 증가시킬 수 있다 [17]. 이러한 연구들은 피부 미생물이 항생제와 같은 물질을 자체적으로 분비함으로써, 다른 병원성 미생물들의 성장을 억제할 수 있는 미생물 장벽으로써 기능을 가질 수 있다는 것을 보여 준다 [1].

2.1.2. 물리적 장벽 기능(Physical barrier)

피부에 존재하는 미생물은 표피층뿐만 아니라 모낭, 땀샘, 피지선 등에도 군집화 되어 있다 [1]. 각질층에 존재하는 피부 미생물들이 각질 세포에 존재하는 아릴탄화수소 수용체(aryl hydro-carbon receptor, AHR)를 활성화시킴으로써, 각질 세포들의 말단 분화를 매개할 수 있다는 연구가 있다 [18]. 또한 각질층을 구성하는 요인인 다양한 지질 성분들에는 세라마이드(ceramides), 지방산(fatty acids), 콜레스테롤(cholesterols) 등이 있는데, 이들은 물리적 장벽으로써 역할을 하고 있다. 피부 각질층에 많이 존재하는 공생균인 표피 포도상구균(Staphylococcus epidermidis, S. epidermidis)은 스핑고마이엘리나제(sphingomyelinase)를 분비함으로써 피부 장벽 기능에 중요한 각질층의 세라마이드(ceramides) 생성을 유도할 수 있다 [19]. 따라서, 이러한 연구들은 피부 미생물이 피부의 정상적인 분화를 매개할 수 있고, 피부를 구성하는 지질 생성에 도움을 줄 수 있다는 것을 보여준다.

2.1.3. 화학적 장벽 기능(Chemical barrier)

우리 피부는 산성 표면(pH 4.2~7.9)을 특징으로 하는데, 이는 병원성 미생물들의 군집화를 억제할 수 있는 화학적 장벽으로써 기능을 가진다 [1]. 이러한 피부의 화학적 장벽 기능을 지지하는 피부 미생물인 코리네박테리움 아코렌스(Corynebacterium accolens)는 리파아제(lipases)라는 효소를 분비함으로써, 각질층의 트리글리세리드(triglycerides)로부터 유리 지방산(free fatty acids)을 가수 분해하여 증가시킬 수 있는데 [20, 21], 이 유리 지방산(free fatty acids)은 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae) 등 병원균 박테리아를 직접적으로 억제할 수 있고, 또 항균 펩타이드(antimicrobial peptides)의 발현을 증가시킴으로써 피부 면역 반응을 더욱 강화시키는데 도움을 줄 수 있다 [20, 22].

2.1.4. 면역학적 장벽 기능(Immune barrier)

피부에 존재하는 미생물은 직접적으로 또는 그들의 대사 물질들을 분비함으로써 숙주 세포와의 상호 작용을 할 수 있는 것으로 알려진다. 피부 미생물은 숙주 세포로부터 천연 항생제로 작용하는 항균 펩타이드(antimicrobial peptides) 및 단백질의 생성을 유도할 수 있는데, 이는 피부의 면역 반응을 강화시키는데 도움을 줄 수 있다 [1]. 피부 미생물이 숙주 세포의 톨라이크 수용체(toll-like receptors, TLRs)를 활성화 시킴으로써, 카셀리시딘(cathelicidin) 단백질의 잘린 단편인 항균 펩타이드(antimicrobial peptides) LL-37의 발현을 증가시키는데 도움을 줄 수 있다 [23]. 그리고, 항균 단백질인 카셀리시딘(cathelicidin) 이외에, 피부 세포는 베타-디펜신 패밀리(β-defensin family)를 발현함으로써, 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) 및 황색 포도상구균(S. aureus)에 대한 항균 작용을 할 수 있다 [1].

칸디다 알비칸스(Candida albicans)의 효모 형태 및 그 필라멘트는 피부 세포의 면역 반응을 유도 할수 있는 것으로 알려져 있다 [24]. 표피 포도상구균(S. epidermidis)은 박테리아 표면에 존재하는 특정 글라이칸(glycan)을 이용해서 숙주의 선천적 면역 세포(innate immune cells)에 존재하는 C형 렉틴(C-type lectin)과 결합하여 T 세포를 활성화시킬 수 있다 [25].

피지선은 그람 음성균의 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide)에 반응하여 작은 프롤린(proline)이 풍부한 단백질인 SPRR1 및 SPRR2를 생성함으로써, 음전하를 띤 박테리아 막을 직접적으로 파괴하는데 관여할 수 있다 [26]. 또한 피부 세포는 광범위한 항균 작용을 가진 수많은 양이온성의 단백질을 생산함으로써, 환경에서 마주치는 다양한 미생물들에 대한 방어 기전을 직접적으로 수행할 수 있다 [27].

호기성 박테리아 큐티박테리움　아크네스(Cutibacterium acnes, C. acnes)는 트리글리세리드(triglycerides)의 글리세린(glycerin)을 환원시켜서, 단일 지방산(short chain fatty acids, SCFAs)을 생성할 수 있다. 이 단일 지방산(SCFAs)은 히스톤 탈아세틸라아제(histone deacetylases, HDACs)를 억제하여 숙주의 면역 반응을 조절할 수 있기 때문에, 단일 지방산(SCFAs)은 피부에서 염증 반응을 유발할 수 있다 [28]. 큐티박테리움　아크네스(C. acnes)에서 유래된 단일 지방산(SCFAs)은 톨라이크 수용체(TLRs)를 매개하여 히스톤 탈아세틸라아제 HDAC8과 HDAC9을 억제하고, 염증 반응을 촉진시킬 수 있다 [29]. 피지선에 존재하는 큐티박테리움 아크네스(C. acnes)에서 유래된 유리 지방산(free fatty acid)은 그 수용체를 활성화시킴으로써, 숙주의 염증 반응을 더욱 증가시킬 수 있다 [30].

또한, 피부 미생물이 후천적 면역 세포(adaptive immune cells)의 피부로의 침투 및 자극에 중요한 역할을 할 수 있다. 병원성 미생물 및 공생 미생물은 피부에서 상주 기억 T 세포(resident memory T cells)를 자극할 수 있다. 유아기 초기에는 피부 공생균인 표피 포도상구균(S. epidermidis)이 조절 T 세포(Tregs)의 피부로의 유입을 증가시키는데 도움을 줄 수 있다 [31]. 미생물들은 모낭 각질 세포에서 케모카인(chemokines)의 생성을 유도하여, 조절 T 세포(Tregs)의 피부로의 침투를 유도할 수 있고, 동시에 모낭의 발달에 도움을 줄 수 있다 [31, 32]. 조절 T 세포(Tregs)와 함께 다른 많은 면역 세포 집단은 모낭과 인접하여 존재하며, 성장 기간 동안 노출될 수 피부 미생물 항원들에 특이성을 가질 수 있다 [32].

또한, 유아기의 특정 발달 기간 동안에 점막-관련 불변 T 세포(mucosal-associated invariant T cells, MAIT)의 발달이 이루어진다. 박테리아와 곰팡이에 의해서만 생산될 수 있는 비타민 B2 대사산물이 점막-관련 불변 T 세포(MAIT)의 발달에 필수적인 것으로 알려져 있다. 점막 부위에서 흉선(thymus)으로 유입된 비타민 B2의 박테리아 대사 물질인 5-(2-옥소프로필리덴아미노)-6-드리비틸아미노우라실 [5-(2-oxopropylideneamino)-6-Dribitylaminouracil]에 노출이 되면 흉선(thymus)에서 점막-관련 불변 T 세포(MAIT)의 확장이 일어나고, 나중에 이 세포는 피부 및 점막 부위로 이동할 수 있다 [33, 34].

그리고, 미생물 표면 분자들도 숙주에 대한 후천적 면역 반응을 유도할 수 있는데, 정상 상태에서 코리네박테리움(Corynebacterium)의 표면에 존재하는 미콜산(mycolic acid)은 특정 사이토카인인 IL-23 의존적 방법으로 감마-델타 T 세포(γδ T cell) 수를 피부에 증가시킬 수 있다. 하지만, 이러한 상호 작용은 고지방 식단이 대신 피부의 염증 반응을 촉진할 수도 있다 [21]. 따라서, 이러한 연구들은 미생물 노출에 따라 피부의 면역 반응이 다양한 영향을 받을 수 있다는 것을 보여 준다.

2.2. 피부 미생물들과 피부 질환과의 관계

피부 미생물의 불균형(dysbiosis)은 여러 가지 피부 질환을 유발할 수 있는 것으로 알려진다 [5, 6, 35]. 특히, 아토피, 지루성 피부염, 여드름, 원형 탈모증, 건선, 여드름 및 피부암과 같은 다양한 피부 질환에서 피부 미생물의 불균형이 보고 되어 오고 있다 [1, 5, 7, 11].

2.2.1. 아토피(Atopic Dermatitis)

아토피 피부염은 만성적 염증 피부 질환이며, 어린이의 15~20%와 성인의 2~10% 정도가 아토피 피부염을 가지고 있는 것으로 알려진다 [9]. 아토피 피부염의 원인은 환경적 요인, 유전적 요인, 면역학적 요인 등이 다소 복잡하게 얽혀 있는 것으로 보이며, 피부 미생물의 불균형이 그 원인 중의 하나라는 보고들도 있다 [36]. 특히 정상 피부인 대조군과 비교했을 때, 아토피 피부염 환자의 병변 부위 및 비병변 부위에서 질병을 유발하는 황색 포도상구균(S. aureus)의 군집화가 높은 비율로 증가되어 있고, 반면 피부 공생 미생물들인 표피 포도상구균(S. epidermidis)과 코리네박테리움 종(Corynebacterium spp.)의 비율이 감소되어 있음이 확인되었다 [36-39]. 다른 연구는 게놈(genome) 기반 분석을 통해서 아토피 피부염 발병 전 환자의 피부에서 피부 공생 미생물의 다양성 손실과 함께 황색 포도상구균(S. aureus)이 높은 비율로 존재하는 등의 미생물 군의 유전체 변화를 보여주었다 [36, 38, 40]. 항균성 펩타이드(β-defensins, LL-37 및 dermcidin)의 발현 억제 [41]와 낮은 산성 환경 등의 피부 장벽 기능 붕괴는 황색 포도상구균(S. aureus)의 군집화를 유도할 수 있다 [38]. 또한 황색 포도상구균(S. aureus)에서 유래된 독소(toxin)와 프로테아제(proteases)는 이러한 피부 장벽을 더욱 손상시킬 수 있고, 선천적 면역 반응 및 후천적 면역 반응을 유도할 수 있다 [9, 42-44]. 하지만 높은 비율의 황색 포도상구균(S. aureus)이 아토피 피부염을 유발하는 것인지 또는 아토피 피부염이 황색 포도상구균(S. aureus)의 비율을 우세하게 증가시킬 수 있는지에 대한 것은 아직 명확하게 알려지지 않고 있다 [9]. 정상 피부에 공생하는 표피 포도상구균(S. epidermidis)은 황색 포도상구균(S. aureus)의 성장을 억제하는데 가장 좋은 효능을 가진 균주인 것으로 알려진다 [40]. 표피 포도상구균(S. epidermidis)은 피부 미생물의 균형을 유지하는데 중요한 역할을 하는 것으로 보이는데, 숙주의 이펙터 T 세포(effector T cells)의 기능을 제어할 수 있고, 수지상 세포(dendritic cells)와 피부 각질 세포(keratinocytes)로부터 사이토카인(cytokines) IL-1α의 생성을 유도함으로써 황색 포도상구균(S. aureus) 등의 병원균 감염 및 성장을 억제할 수 있는 것으로 알려진다 [38]. 아토피 피부염의 심각도에 따라 증가하는 곰팡이 종인 말라세지아 종(Malassezia spp.)의 군집화는 90%의 아토피 피부 병변 부위에서 발견되어진다. 말라세지아 종(Malassezia spp.)은 면역항원성 단백질을 분비함으로써 톨라이크 수용체인 TLR2와 TLR4를 활성화시키고, 염증성 사이토카인(proinflammatory cytokines)의 발현을 증가시킬 수 있다 [9, 37].

2.2.2. 건선(Psoriasis)

건선은 전 세계적으로 2%의 발병률을 보이고 있는 만성적 염증 질환이다 [45]. 건선의 원인은 유전적 요인과 환경적 요인 등의 복잡한 상호 작용으로 인한 것으로 보이며, 면역 조절 장애를 유발하고, 각질 세포의 빠른 증식과 면역 세포의 피부로의 침투를 증가시킨다 [45-48]. 피부 미생물들의 불균형이 건선의 여러 요인들 중 하나라고 알려지고 있는데, 건선 피부염에서 발견되는 미생물은 피르미쿠테스(Firmicutes), 악티노박테리아(Actinobacteria), 프로테오박테리아(Proteobacteria) 등이 있다 [49, 50]. 몇몇 연구들은 건선 피부에서 악티노박테리아(Actinobacteria)와 박테로이드(Bacteroides) 비율의 감소와 코프로바실러스(Coprobacillus), 루미노코커스(Ruminococcus), 스트렙토코쿠스(Streptococcus)의 수가 증가함을 보여준다 [46, 47].

다른 연구들은 정상 피부에 비해 건선 환자의 비병변에서는 스트렙토코쿠스 시우리(S. sciuri) 및 황색 포도상구균(S. aureus)의 수가 증가하고 [51], 병변 피부에서는 황색 포도상구균(S. aureus) 및 스트렙토코쿠스 페텐코페리(S. ppttenkoferi)의 군집화가 증가함을 보여 주었다 [51, 52]. 특히, 황색 포도상구균(S. aureus)의 군집화는 60%의 건선 환자 병변 부위에서 확인되었고 [49], 이 박테리아는 장독소(enterotoxins)와 독성 쇼크 증후군 독소-1(toxic shock syndrome toxin–1)를 분비할 수 있기 때문에 염증 반응을 더욱 증가시킬 수 있다. 또한, 황색 포도상구균(S. aureus)의 군집화는 각질 세포의 증식을 증가시키는 염증 반응 사이토카인인 Th17 반응을 촉진하는 것으로 보인다 [51, 53].

칸디다 알비칸(Candida albicans)이 피부가 겹치는 부위에 발생할 수 있는 역건선을 악화시킬 수 있다는 연구들이 있으며 [49, 54], 그 메커니즘(mechanisms)은 아직 명확히 밝혀지지 않았지만 슈퍼항원(superantigen)에 의한 것으로 생각되고 있다 [55]. 인간 면역 결핍 바이러스(immunodeficiency virus) 또는 인간 유두종 바이러스(Papillomavirus)에 감염된 환자들은 건선의 중증도가 더 심각한 특징을 보이는데, 이는 각질 세포의 증식을 자극할 수 있는 물질 P (substance P)의 분비와 관련된 것으로 보인다 [48, 49].

반면, 정상 피부에 비해 건선 환자의 피부에서 군집화가 감소하는 미생물에는 표피 포도상구균(S. epidermidis), 큐티박테리움 아크네스(C. acnes) 및 큐티박테리움 그래뉼로섬(C. granulosum) 등이 있다 [50-52].

2.2.3. 여드름(Acne)

여드름은 청소년과 성인의 85% 이상에 영향을 미치는 필로세계 모낭(pilosebaceous follicle)의 만성적 염증 질환이다. 그 병인으로는 피지 생성의 증가, 모낭의 과다 각화, 염증 반응, 큐티박테리움　아크네스(C. acnes)의 군집화 및 피부 미생물의 불균형 등이 알려져 있다 [56, 57]. 특히, 큐티박테리움　아크네스(C. acnes)는 여드름과 크게 관련이 있는 것으로 알려져 있는데, 큐티박테리움 아크네스(C. acnes)의 과다 증식보다는 그 계통 발생군(IA1, IA2, IB, IC, II, III) 간의 다양성 상실 즉, IA2 보다 IA1의 우세함이 그 원인인 것으로 알려져 있다 [57-59]

큐티박테리움　아크네스(C. acnes)는 톨라이크 수용체 TLR2에 결합된 후 염증성 사이토카인(proinflammatory cytokines)의 발현을 증가시키는데, 인플라마솜(inflammasomes) NLRP3와 카스파아제-1(caspase-1)을 활성화시키고, IL-1β 분비를 유도하고, T 세포 분화 및 면역 세포와 호중구(neutrophils)의 모집을 여드름 병변 부위로 유도할 수 있다. 또한, 톨라이크 수용체 TLR2의 활성화는 IL-1α 생성을 유도하고 각질 세포 증식을 증가시킴으로써 면포형성(comedogenesis)에서의 중추적인 역할을 할 수 있다 [60]. 큐티박테리움 아크네스(C. acnes)는 또한 항균 치료에 대한 독성과 내성을 증가시킬 수 있는 바이오 필름(biofilms)을 형성할 수 있다 [60, 61]. 큐티박테리움 아크네스(C. acnes)는 필로세브계 난포(pilosebaceous follicle)의 산성 환경을 유지하고, 피지의 트리글리세라이드(triglycerides)를 가수분해하며, 프로피온산(propionic acid)을 분비하여 공생균인 표피 포도상구균(S. epidermidis)의 증식을 억제할 수 있다 [62]. 이들 사이의 균형 상실은 염증 관련 인자들인(IL1rα, G-CSF)들과 또 다른 분자들인(C5/C5a, CD14, MIP-3 베타, SerpinE, VCAM, β-defensin 2)의 활성화를 유도할 수 있다 [2, 8, 10]. 말라세지아(Malassezia spp.)는 또한 난치성 여드름의 원인으로 지목되고 있는데, 큐티박테리움 아크네스(C. acnes)보다 100배 더 활성화된 리파아제(lipases)를 분비할 수 있고, 이는 호중구(neutrophils)의 피부로의 침투를 증가시키고, 단핵구(monocytes)와 각질 세포로부터 염증성 사이토카인(proinflammatory cytokines)의 분비를 자극할 수 있기 때문인 것으로 보인다 [63].

2.2.4. 지루성 피부염(Seborrheic Dermatitis)

지루성 피부염은 소아 및 성인에서 공통적으로 발생할 수 있는 만성적 염증 피부 질환이며, 그 증상은 가벼운 두피 스케일링(scaling)부터 두피, 얼굴, 몸 전체의 심각한 홍반성 플라크 등이 있다 [64]. 높은 비율의 곰팡이가 지루성 피부염의 중증도와 직접적인 상관관계에 있는 것으로 보였고, 항진균제 사용이 지루성 피부염의 증상을 개선시킬 수 있는 것으로 볼 때, 말라세지아 종(Malassezia spp.)의 관련성을 생각해 볼 수 있다 [64]. 하지만, 피지선 기능, 면역 기능 및 지질 조성 등의 차이로 인해 말라세지아(Malassezia)의 군집화 및 과다 성장은 개인적인 차이를 보일 수 있다 [65-67]. 말라세지아(Malassezia)는 지루성 피부염의 병변 부위에 우선적으로 군집화 할 수 있고, 여기서 포화 지방산(saturated fatty acids)을 사용하고, 불포화 지방산[unsaturated fatty acids, 올레산(oleic acid)]의 불균형을 통해서 피부의 장벽 기능을 붕괴시키고, 피부 염증 반응을 더욱 증가시킬 수 있다 [64, 65, 68, 69]. 말라세지아(Malassezia)는 각질 세포의 톨라이크 수용체(TLRs), 노드 유사 수용체(NOD-like receptors) 및 C형 렉틴 수용체(C–type lectin receptors)를 통해서 항원 제시 세포를 자극하며 [7, 64, 65, 68], MAPKs, NF-κB 및 NFAT과 같은 여러 가지 신호 전달 경로를 활성화시켜서 염증 반응을 유발하고 염증성 사이토카인(proinflammatory cytokines)의 분비를 유도할 수 있다 [7, 64, 65, 68]. 이러한 염증 반응은 장벽 기능 붕괴와 미생물의 불균형을 더욱 증가시킬 수 있다 [70, 71].

다른 연구들은 정상 피부 대조군과 비교했을 때 지루성 피부염의 병변 피부와 비병변 피부에서 박테리아 및 곰팡이 균 모두 다양성이 더욱 증가하고, 변이의 비율이 높은 것을 보여 주었다 [41]. 지루성 피부염 환자 24명의 병변 및 비병변 부위에서 세균성 미생물 군을 연구했을 때, 병변 피부에서 액티노박터(Acinetobacter), 스타필로코커스(Staphylococcus), 스트렙토코커스(Streptococcus)의 비율이 우세한 반면, 큐티박테리움(Cutibacterium)은 비병변 피부에서 우세한 것으로 나타났으며, 코리네박테리움(Corynebacterium)의 군집화 비율은 모두 유사했다 [69]. 최근 연구는 황색 포도상구균(S. aureus)이 지루성 피부염 환자들의 피부에서 가장 흔한 세균 구성원이라는 것을 보여 주었다 [65, 72]. 포도상구균(Staphylococcus)은 경피 수분 손실 (TEWL)과 pH 증가를 포함한 피부 장벽 손상과 관련이 있으며, 말라세지아(Malassezia)는 또한 지루성 피부염의 가려움증 및 질병 중증도 증가와 관련이 있는 것으로 보인다 [73, 74].

2.2.5. 원형 탈모증(Alopecia Areata)

원형 탈모증은 흉터가 없는 탈모 유형으로 발생률이 2% 정도이며, 소아 인구에서 더 높은 발병률을 보인다 [75]. 원형 탈모증의 병인은 아직 정확하게 알려지지 않았지만, 자가면역 반응 매개를 통한 모낭의 파괴, 염증 반응의 증가, 모낭 내 면역 특권(immune privilege) 상실 등이 원형 탈모증을 유발한다고 알려져 있다 [75, 76]. 유전적 요인, 환경적 요인, 그리고 최근에는 피부 미생물이 원형 탈모증에서 자가 면역(autoimmunity) 반응과 관련이 있다고 알려진다 [77-79].

모낭 마이크로바이옴(microbiome)은 면역 특권 부위로 간주되는 돌기(bulge, stem cell niche)와 전구(bulb) 등 세포가 분열할 수 있는 부위 근처에 위치한다. 따라서, 모낭 마이크로바이옴(microbiome)의 조성 변화는 항상성 상실, 면역 반응 조절 및 염증 반응의 증가 등에 통해서 원형 탈모증과 관련이 있을 수 있다고 알려진다 [80].

코리네바테리아과(Corynebateriaceae), 로피오니박테리아과(Propionibacteriaceae), 포도상구균(Staphylococcaceae), 말라세지아과(Malassezia)의 공생은 건강한 두피와 관련이 있는 반면, 이들의 불균형은 원형 탈모증을 유발할 수 있는 것으로 알려진다. 표피 포도상구균(S. epidermis)의 군집화 감소와 함께 큐티박테리움 아크네스(C. acnes)의 과다 증식이 원형 탈모증을 가진 사람들에서 확인이 되었지만, 이러한 차이가 원형 탈모증의 원인인지 또는 결과인지는 확인되지 않았다 [81]. 또 다른 연구는 원형 탈모증 환자의 샘플에서 알터나리아 종(Alternaria spp.)에 의한 두피 내 군집화가 원형 탈모증의 원인일 수 있다는 것을 보여 주었다 [82].

2.2.6. 피부암(Skin cancer)

피부암은 피부과 진료에서 볼 수 있는 가장 흔한 진단 중의 하나이며, 전 세계적으로 그 발병률이 계속 증가하고 있다 [83]. 피부암 발병의 요인으로는 자외선, 환경적 요인, 유전적 요인, 그리고 피부 미생물 불균형 등이 있다 [84]. 최근 연구들은 환자의 특이적 마이크로바이옴이 피부암 위험과 치료 반응에 영향을 줄 수 있는지에 대해 초점을 맞추고 있다. 한 연구는 황색 포도상구균(S. aureus)과 편평상피세포암(squamous cell carcinoma, SCC) 사이의 연관성을 조사했는데, 건강한 대조군보다 편평상피세포암 조직에서 높은 군집 수의 황색 포도상구균(S. aureus)을 확인하였다 [85]. 또한 편평상피세포암의 이전 단계로 알려진 활성 각화물(actinic kera-toses)에서도 황색 포도상구균(S. aureus)의 존재를 확인하였기 때문에, 이 박테리아가 악성 변형을 유발할 수 있을 것으로 생각하고 있다 [85].

다른 연구들은 황색 포도상구균(S. aureus)과 피부 T세포 림프종(Cutaneous T-cell lymphoma, CTCL)의 연관성을 보여 주었다. 피부 T세포 림프종(CTC) 환자의 58%가 황색 포도상구균(S. aureus)에 대한 항생제를 4주간 처방받았을 때 임상적으로 개선되었고, 치료에 저항성을 가진 8명의 피부 T세포 림프종(CTC) 환자가 개선된 것을 보여 주었다 [86]. 그 외에도 β-용혈성 연쇄상구균(β-hemolytic streptococci), 엔테로박테리아과(Enterobacteriaceae), 슈도모나스 아루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 엔테로코커스 종(Enterococcus species) 군집화가 피부 T세포 림프종(CTC)과 관련이 있을 수 있다는 연구들도 있다 [87]. 하지만, 피부 미생물들이 피부 T세포 림프종(CTC)과 연관된 자세한 메커니즘은 아직 알려지지 않고 있다.

악성 흑색종(malignant melanoma, MM)에 특정 박테리아의 유익한 효능 및 유해한 효능에 대한 몇몇 연구들이 있다. 코리네박테리움(Corynebacterium)은 3, 4기의 악성 흑색종(MM) 환자와의 연관성이 크다고 알려져 있고, 흑색종(MM) 마우스 모델에서 이 박테리아는 IL-17 세포를 증가시킬 수 있다는 것이 알려졌는데, 이러한 결과는 코리네박테리움(Corynebacterium)이 IL-17 의존적 방법으로 악성 흑색종을 악화시킬 수 있다는 것을 보여준다 [21, 88]. 피부 공생균인 표피 포도상구균(S. epidermis)은 악성 흑색종(MM)의 성장을 억제할 수 있거나 또는 악화시킬 수 있다는 상반되는 연구들도 있다 [89, 90].

2.3. 피부 미생물들을 활용한 다양한 피부 질환 치료법

피부 미생물은 우리 몸을 보호하고, 건강을 유지하기 위해 우리 신체와 함께 공생할 수 있는 역할을 가지는 쪽으로 진화했다고 알려지고 있다. 이러한 공생 관계에 있는 피부 미생물의 불균형은 앞서 언급했듯이 피부 장벽 기능 손상과 다양한 피부 질환들을 유도할 수 있다. 시퀀싱(sequencing) 분석 기술의 발달로 피부 미생물의 군집 양상과 그 기능에 대한 연구들이 가능하게 되었다. 여러 피부 질환들에서 어떠한 공생 관계의 미생물들이 감소되어 있는지에 대한 새로운 지식은 그 미생물들을 이식하거나 그 수를 증가시켜 줄 수 있는 방법을 찾음으로써, 원인 병원균을 억제하고 염증 반응을 억제함으로써 여러 피부 질환을 치료하는데 도움을 줄 수 있을 것으로 보인다.

피부 질환 치료를 위한 다양한 항생제 및 항균제의 사용은 병원성 미생물을 억제하는데 효능이 있지만, 장기간의 항생제 치료법은 세균의 내성을 증가시킬 수 있고 [91], 또 피부의 다른 유익한 미생물의 성장에도 영향을 줄 수 있기 때문에, 피부 미생물을 이용한 치료법이 도움을 줄 것으로 보인다 [39, 40, 92].

먼저 가장 많은 연구들이 진행되었고, 현재도 진행 중인 피부 질환은 아토피 피부염인데, 피부 미생물을 이용하여 아토피 피부염 치료를 위한 여러 연구들이 진행 중에 있다. 표피 포도상구균(S. epidermidis)을 이용한 치료법은 황색 포도상구균(S. aureus)에 대한 선천적 항균 반응을 유도하는 여러 가지 분자들을 생성할 수 있고 [36, 40], 이펙터 T 세포(effector T cells), 조절 수지상 세포(regulatory dendritic cells) 및 각질 세포(keratinocytes)의 면역 반응을 유도하여 병원균을 억제할 수 있는 것으로 보인다 [38]. JK16 종은 황색 포도상구균(S. aureus)의 바이오필름(biofilm) 생성을 억제 할 수 있다 [39].

또 다른 그룹에 의한 연구는 표피 포도상구균(S. epidermidis)을 포함하는 크림을 도포하면, 아토피 피부염 환자의 피부에서 황색 포도상구균(S. aureus) 수를 99% 이상 감소시키고 질병의 중증도가 20~30% 정도 감소할 수 있다는 것을 보여 주었다 [93]. 국소적으로 유익한 미생물을 도포했을 때, 마우스 동물 실험과 일부 임상시험에서 아토피 피부 염증 반응의 중증도를 개선시킬 수 있는 것을 보여 주었다 [14]. 그리고, 건강한 사람의 피부로부터 분리된 스트렙토코커스 호미니스 A9 (S. hominis A9, ShA9)를 황색 포도상구균(S. aureus) 양성 아토피 환자 54명의 팔 피부 부위에 도포했을 때, 안전성 테스트면에서 충족했으며, 병변 및 비병변 피부에서 황색 포도상구균(S. aureus) 수를 감소시킬 수 있다는 것을 보여준 연구가 있다 [94]. 또한 중간 및 중증 아토피 피부염 성인 환자 11명을 대상으로 아토피 환자의 비병변성 피부에서 얻은 항균 생성 응고효소 음성 포도상구균(coagulase negative Staphylococcus, CoNS)을 국소적으로 적용했을 때, 황색 포도상구균(S. aureus)의 수가 99.2%로 감소하고, 아토피 피부염 중증도 EASI (Eczema Area and Severity Index, 습진중증도평가지수) 점수가 개선될 수 있다는 것을 보여준 연구도 있다 [95].

피부 여드름을 치료하기 위해 미생물을 가지고 진행 중인 연구들이 있다. 표피 포도상구균(S. epidermidis)은 글리세롤(glycerol)의 발효를 유도하고, 석신산(succinic acid)을 분비함으로써 여드름의 원인균인 큐티박테리움　아크네스(C. acnes)의 증식을 억제할 수 있다 [60, 96]. 또한 표피 포도상구균(S. epidermidis)은 톨라이크 수용체 TLR2 활성을 억제하는 리포테이코산(lipoteichoic acid) 생성을 유도 할 수 있고, 각질 세포에서 사이토카인인 IL-6 및 TNF-α의 생성을 통해 큐티박테리움 아크네스(C. acnes)에 의해 유도되는 피부 염증 반응을 감소시킬 수 있다 [97].

피부 미생물을 직접적으로 이용하는 것은 아니지만, 간헐적 펄수광(intermittent pulsed light)은 피부 미생물들인 표피 포도상구균(S. epidermidis)과 큐티박테리움 아크네스(C. acnes) 사이의 균형을 조절할 수 있고, 피지 분비를 억제하는데 도움을 줄 수 있다는 보고가 있다 [98]. 또한 광역학적 치료(photodynamic therapy)가 여드름 환자의 피부 미생물의 잠재적 기능 및 그 다양성을 증가시킬 수 있고, 큐티박테리움 아크네스(C. acnes)의 성장을 억제할 수 있다는 것을 보여 주여 주는 연구도 있다 [99].

마지막으로, 건선, 지루성 피부염, 원형 탈모증, 피부암 등은 아토피 피부염에 비해 상대적으로 피부 미생물을 이용한 표적 치료법 개발에 대한 연구들이 적다. 하지만, 프로바이오틱스(probiotics)를 이용하여 이러한 피부 질환들을 치료하기 위한 연구들이 진행 중에 있다. 한 연구는 프로바이오틱스 [비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 락티스(B. lactis), 락토바실러스 람모수스(Lactobacillus rhammosus)]들을 혼합하여, 건선 환자 90명을 대상으로 임상시험을 진행했을 때, 45명의 건선 환자에서 그 중증도가 감소한다는 것을 보여 주었다. 또한, 치료에 대한 반응이 가속화 되었으며, 스테로이드의 필요성이 감소되었고, 건선의 재발 위험률도 감소했다는 것을 보여 주었다 [100]. 또 다른 연구는 프로바이오틱스(probiotics)가 면역글로불린(IgG)의 생산을 증가시킬 수 있고, 림프구(lymphocytes)와 단핵 세포(monocytes)를 활성화시켜서 면역 기능을 조절할 수 있다는 것을 보여 주었다 [101]. 이렇듯, 프로바이오틱스(probiotics)를 이용하여 건선을 치료하기 위한 여러 연구들이 현재 진행 중에 있다 [102].

지루성 피부염 치료를 위해 프로바이오틱스(probiotics)를 사용하는 연구들도 보고 되고 있는데, 그에 대한 기전으로는 아마도 프로바이오틱스(probiotics)가 조절 T 세포(regulatory T cells)의 활성을 증가시키고, 수지상 세포(dendritic cells)로부터 IL-10과 transforming growth factor–beta의 발현들을 증가시켜서, 염증 반응을 억제할 수 있기 때문인 것으로 알려진다 [101]. 또 다른 연구는 60명의 지루성 피부염 환자들을 대상으로 유리체 섬유소(Vitreoscilla filiformis)를 국소적으로 적용했을 때, 홍반(erythema), 가려움증(pruritus), 스케일링(scaling) 등이 감소할 수 있다는 것을 보여 주었다 [103]. 프로바이오틱스(probiotics)인 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei)의 경구 투여가 지루성 피부염 환자에서 홍반(erythema), 지루(seborrhea), 비듬(dandruff) 등을 개선시킬 수 있었다는 것을 보여준 연구도 있다 [104]. 프로바이오틱스(probiotics) 또는 다양한 미생물의 대사물질이 원형 탈모증 치료에도 효능을 가질 수 있다는 것을 보여주는 연구들도 있다 [79, 105, 106].

3. 결론

건강한 피부에서 피부 미생물의 다양성은 개인에 따라 그 범위가 매우 크기 때문에, 정상 피부에서 보다는 다양한 피부 질환에서 피부 미생물들을 동정하고 조성을 비교하는 것이 더 쉬울 수 도 있다. 하지만 건강한 피부뿐만 아니라 다양한 피부 질환들에서 피부 미생물의 자세한 역할에 대해서는 아직 많이 알려지지 않고 있다. 따라서, 피부 미생물 공동체의 복잡성을 밝히고, 공생 미생물의 유익한 효능에 대한 정확한 작용 메커니즘을 밝히기 위해 많은 연구들은 진행 중에 있다. 이러한 연구들은 건강한 피부를 유지하기 위해서는 어떠한 새로운 유익한 미생물 종을 이식해야 하고, 또한 질병을 일으키는 어떠한 미생물 종을 제거해야 하는지 등에 대한 미생물 표적 치료법의 기초를 확립하는데 많은 도움이 될 것으로 생각되어진다. 그리고 이러한 피부 미생물을 사용하는 새로운 개념의 치료법에서, 미생물 균주의 안전성은 반드시 고려되어야 하는 부분이다. 또한 미생물의 이식 또는 제거가 숙주 세포의 대사 반응 및 면역 반응에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 메커니즘 들을 다양한 연구들을 통해서 자세히 밝히면, 미생물 치료 요법을 설계하고 실행하는데 많은 도움이 될 것으로 생각되어 진다.

4. 참고문헌

==>첨부파일(PDF) 참조

저자 이영애 약력 서울대학교병원 의생명연구원 주 연구 분야 (1) 면역학 (2) 미생물학 (3) 피부과학