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최진욱
최진욱(Jinwook Choi) 저자 이메일 보기
University of Cambridge
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  CV updated 2022-04-22 05:49
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조회 4445  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
Inflammatory Signals Induce AT2 Cell-Derived Damage-Associated Transient Progenitors that Mediate Alveolar Regeneration

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

폐는 외부와 접하고 있는 부분이기 때문에 공기나 혈관을 통한 pathogen, chemical에 의해서 계속적인 손상을 받고 있습니다. 특히 이번 코로나 사태에서도 알 수 있듯 바이러스에 의한 1차적 공격의 대상 임은 물론 많은 사람들의 가슴을 아프게 했던 가습기 살균제에 의한 폐섬유화 (옥시사건)등 폐 조직의 손상은 우리의 일상과도 밀접하게 연관되어 있는 일입니다. 제가 하고 있는 연구는 손상 받은 폐 (lung)가 어떻게 복구되는지에 대한 것입니다. 이전 연구결과에 따르면 폐 손상 반응에 대하여 폐포 2형 세포 (AT2, Alveolar Type 2 cells)가 줄기세포 (adult stem cells)로 역할을 하여 스스로 분열하고 혈관과 산소를 교환하는 역할을 하는 폐포 1형 세포 (AT1, Alveolar Type 1 cells)를 만들어 낸다고 알려져 있었습니다. 하지만, 그 기작은 알려져 있지 않았습니다.

그래서 제가 던진 질문은 다음과 같았습니다. 1) 어떻게 AT2 세포가 damage을 인지하고 quiescence 한 상태에서 깨어나 activation되는가? 2) AT2 세포가 AT1 세포로 분화해 나가는 과정에서 어떻한 다양한 cell state를 거쳐 분화되며, 이때 분자적 세포적 조절 과정이 어떻게 되는가? 3) 이러한 reprogramming 과정이 질병과 어떤 관련성을 가지는가? 이러한 질문을 가지고 시작한 저의 연구는 다음과 같은 사실을 밝혀 내었습니다. 조직 손상에 의해서 단핵구 (monocyte)로부터 간엽 대식세포 (interstitial macrophage) 로 분화가 유도되고, 이 대식세포에서 나오는 IL-1β 에 의해서 만들어지는 transient한 염증환경 (proinflammatory niche)에 의해서 AT2세포 중 특정 subset인 Il1r1+ AT2세포가 특이적으로 활성화됩니다. 그리고, 이 세포는 AT2 identity를 잃으면서 reprogramming이 되고 (primed AT2 cell state) AT1 세포로 분화되게 되는데, 특히 이 중간 과정에 DATPs (Damage-Associated Transient Progenitors)라는 특이적인 세포 상태 (cell state)를 거치게 됩니다. 이 세포 상태는 특이적으로 높은 glycolytic metabolism을 보이고, cell cycle이 멈춰있는 아주 quiescent한 signature를 보이고 있습니다. 특히, 만성적인 염증상황 (chronic inflammation)에 의해서 AT1 세포로의 분화가 억제되고 대신 이 세포 상태에 멈춰있게 되는데, lung adenocarcinoma (LUAD) 나 idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) 환자 샘플에서 이러한 세포가 많이 accumulation되어 있는 것이 확인되었습니다. 결국 정상적인 폐의 재생에 문제가 생겼을 때, 특히 DATP 라는 세포의 상태에 멈춰있게 된 경우 폐의 질병이 일어날 가능성이 크다는 것을 처음으로 보여준 연구 결과 입니다. 따라서 우리가 얼마나 폐 재생과정을 이해 하느냐가 질병을 잘 이해하고 치료할 수 있는 가능성을 찾을 수 있는 단서가 될 수 있다는 것을 시사해 줍니다.

제가 찾은 DATP라는 세포에 대한 연구 결과가 최근 1달 사이 7개의 독립된 그룹에서 Cancer cell, Science Advance 등 여러 연구결과들이 쏟아져 나왔습니다. 조금씩 보는 관점의 차이는 있지만 말이죠. 제가 논문을 투고하고 2개의 그룹과 경쟁이 붙게 되었습니다. 그런 과정에서 연구라는 것이 무언지 많은 고민을 하게 만든 시기였었습니다. 누가 먼저 논문을 내는가 하는 경쟁이 저를 너무 힘들게 했었습니다. 여러가지 일들이 많았지만 투고를 시작하고 1년 반이라는 시간이 저에게도 나름의 성장을 가져오지 않았나 생각이 됩니다. 그리고, 제가 사랑하는 면역세포의 기능을, 그리고 그 조절의 중요성을 폐 재생과정에서 보인 것이 작은 기쁨이지 않나 생각이 됩니다. 처음에 분야를 바꾸어서 시작한 포닥 생활 중 이래저래 많은 고민도 많고 내가 뭐 하고 있나 하는 자괴감도 많이 들었었는데, 한번은 연구소 internal seminar가 끝나고 다음날 저희 연구소의 director 이셨던 Austin Smith 박사님이 저를 찾아와. 선 great talk이었다고 엄지 척을 해 주셨었습니다. 아마 제가 살면서 가장 행복하게 웃어 볼 수 있었던 순간이었습니다. 그 분 그 한마디가 항상 그만두고 싶었던 연구를 계속 하게 만들었던 것 같습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

이 연구는 영국 Cambridge 대학의 Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute (CSCI)에 있는 이주현 박사님 실험실에서 진행되었습니다. CSCI에는 크게 haematopoietic stem cell에 대한 연구와 embryonic stem cells (ESCs) 연구, 그리고 adult epithelial stem cells에 관한 연구를 주로 하고 있습니다 (좀더 자세한 연구소에 관한 정보는 여기에서 찾으실 수 있을 것입니다 https://www.stemcells.cam.ac.uk). 저희 그룹은 lung regeneration 혹은 disease 특히 lung cancer 과정에 있어서 줄기세포의 조절과 주변 세포 neighbour cells, niches 와의 상호 작용에 대한 연구를 진행하고 있습니다. 옆에 Gurdon 연구소의 Emma Rawlins 그룹과 함께 그룹미팅을 진행하면서 lung development/regeneration에 관한 discussion을 활발하게 하고 있습니다. 특히 얼마전까지 여기에 group leader로 계셨고 지금은 Austria IMBA 연구소로 소속을 옮기신 구본경 박사님과 활발한 공동연구를 진행하고 있고, 다양한 생쥐 모델을 연구에 공유하고 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

앞서 말씀 드렸듯이 면역 시스템과 폐재생과정을 처음으로 보이고, 새로운 cell states를 찾고 명명할 수 있었던 것이 즐거웠던 것 같습니다. 면역학에서 익히 사용하던 naïve, priming 라고 하는 개념을 도입해서 세포 분화과정을 설명하고, 이 과정에서 다양하게 보이는 cell state가 여러 질병 들에서 보이는 cellular heterogeneity를 설명하고, 이들의 개념을 chemotherapy resistant를 설명할 수 있지 않을까 하는 추론들도 가능하게 하는 것 같아서 이러한 부부들이 작게나마 찾을 수 있는 연구의 보람이라 생각됩니다.

영국을 포함한 유럽이라는 곳이 생쥐 실험을 하기에 많은 제약이 많이 있습니다. 생쥐의 유지비용이 너무 비싸고 그들의 복지에 관해서도 많이 신경을 써야하고 그래서 제가 폐 손상을 유도하는 실험에 제약이 많이 있어서 생각보다 많은 어려움이 있었습니다. 그래서, organoids라고 하는 미니 장기 실험에 많은 연구비가 쓰여지고, 이들을 연구에 응용하는 시도가 많이 이루어 진다고 생각이 됩니다. 그래서 저도 포닥 과정 중 생쥐와 인간의 폐 세포에서 다양한 오가노이드를 만드는 방법을 establish하였습니다. 이번 실험에선 특히 stem cells과 fibroblast, immune cell을 같이 키우는 방법을 처음으로 보였고, 이를 통해서 다양한 세포들 간의 상호작용과 관계를 연구하는데 좋은 방법을 고안해 낸 것에 보람을 느낍니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

저는 후배나 다른 분들에게 좋은 본보기가 되는 좋은 track record를 가지고 있지 않아서 어떤 조언이나 말씀을 드리기에 조심스럽습니다. 저는 오랜기간 박사과정을 했었고, 개인적 사정이 있어 이렇게 외국에 포닥을 나오는 기간도 상당기간 지체 되었었습니다. 그렇다고 해외 포닥과정을 정말 훌륭하게 하고 있다고 말씀드릴 수도 없구요. 저는 면역학에서 성체 줄기세포로 분야를 바꾸면서 많은 어려움도 겪었고, 스스로 좌절도 많이 하고 했었습니다. 이전까지 생쥐와 FACS 장비만 있으면 모든지 해 낼 수 있었지만, 이쪽 분야는 많은 부분이 달랐습니다. 특히 한번도 해보지 않았던 imaging은 석사를 처음 시작하던 그때로 돌아간 듯 힘들었습니다. 그리고, 포닥을 시작한 랩도 이제 막 시작을 한 랩이었던 만큼 제가 세팅해야 하는 것들이 많아 그 부분도 어려웠던 점이었구요. 하지만, 다행인건 해외엔 core facility가 잘 갖추어져 있었습니다. FACS도 제가 직접 operation할 필요도 없었고, histology도 제가 샘플만 submission하면 시간이 좀 걸리긴 하지만 expert를 가진 Staff들이 slide로 만들어 주었습니다. Imaging도 잘하는 staff들에게 물어가면서 배울 수 있었던 점이 참 다행스러웠습니다. 이런 Core facility가 잘 갖추어져 있는 연구 환경이 외국에서의 연구 장점이지 않나 생각이 듭니다.

가끔은 분야를 바꾸어서 도전해 보는 것을 응원합니다. 물론 한쪽을 깊게 연구하는 것도 중요하다고 생각이 듭니다. 사실 저도 원래는 T cell metabolism을 하는 곳으로 가기로 했었지만, 운명이라는 것이 저도 모르게 이쪽으로 이끌었네요. 30대 후반에 늦은 나이로 외국으로 그리고 대부분 제 주변 사람들이 선택했던 미국이 아닌 유럽으로 2명의 아들과 와이프 4명의 가족들과 함께 포닥을 시작하고, 분야를 바꾸고 고생이 많았지만 그래도 한번쯤을 기회가 된다면 외국으로 포닥을 나오시면 좋으리라 말씀드리고 싶습니다. 대부분 아시다시피 해외 포닥생황이 그렇게 녹녹치는 않습니다. 돈도 넉넉치 않아 외식을 하는 것은 고사하고 유럽에 있으면서 가족들과 유럽여행은 정말 사치일 정도로 삶의 질이 높지는 않습니다. 대부분 포닥 분들의 삶의 동선이 연구소-집 이렇다고 생각됩니다. 그렇다고 외국 나가면 다 좋은 track record를 가지느냐? 그렇지도 않습니다 현실을. 모든 일들이 쉽지는 않습니다.

하지만, 최근 예전 박사과정 실험실에 후배들과 얘기를 나눈 적이 있습니다. 해외 포닥을 꼭 나가야 하냐고. 그래서, 전 나가는 걸 추천한다고 말했습니다. 꼭 길게 보지 않더라고 2년정도는 투자해 볼 만한 가치가 있다고요. 그 후 상황을 봐서 선택을 해도 늦지 않고 후회를 남기지 않지 않을까 한다고요. 한국도 이제 좋은 연구환경을 갖추고 있습니다. 장비나 논문 실적 면에선 이제 외국과 크게 차이가 나지 않는다고 얘기해 주고 싶습니다. 하지만, 연구 자체를 대하는 태도에서는 많은 배울 점이 많은 것 같습니다. 자유롭게 토론하고 언제나 상대방의 아이디어를 존중해주고, 그렇게 자연스럽게 공동연구가 시작되고 하는 등등. 옆에 있는 Gurdon 연구소엔 아직도 80이 넘으신 노벨상 수상자이신 john Gurdon 할아버지가 시약장을 뒤지고 flask, media를 가져다가 실험하시는 모습, 항상 세미나에 참석해서 질문도 하시고 하는 그런 모습들에서 말로 표현 못할 힘과 에너지를 얻곤 합니다. 미국이든지 유럽이든지 조금은 넓은 곳에서 자신이 하고 싶은 것을 해보는 경험을 해보는 것은 좋은 것 같습니다. 연구 자체에 대한 열정을 다시금 불지피실 수 있는 기회가 된다고 감히 말씀드리고 싶습니다. 제가 하는 adult stem cell분야나 organoid 쪽으로 궁금함이나 문의 하실 게 있으시면 언제든 편하게 물어보시면 아는 한에 있어서 좋은 정보 드릴 수 있도록 노력하겠습니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

현재 폐 재생에 중요한 AT2세포가 손상을 받았을 경우엔 어떻게 되는지를 연구 중에 있습니다. Airway 쪽에 있는 secretory cell이 AT2 세포로 분화되는 기작이 있는데 이것이 어떻게 inflammation에 의해서 조절 받는지를 연구 중에 있습니다. 이를 위해서 stromal-free한 새로운 organoid system을 생쥐와 휴먼에서 수립하고 있습니다. 그리고, 제가 찾은 DATP라는 세포가 lung adenocarcinoma, fibrosis 환자에서도 많이 발견되는 점으로 미루어, lung disease initiation/progression이 어떻게 lung regeneration 과정을 recapitulation하는지를 알아보고자 합니다. 결국 disease는 regeneration이 문제가 생기는 것으로 시작된다는 저의 가설이 얼마나 타당한지를 앞으로 연구를 통해서 알아보고, 이 연구들이 폐질환 치료제 개발에 있어서 새로운 패러다임을 줄 수 있는 지를 알아보는 것이 저의 앞으로 할 연구 목표 입니다. 또한, 이러한 과정에서 면역세포의 기능들을 어떻게 되는지를 좀 더 알아보고자 합니다.

이제 포닥을 할수 있는 시간도 얼마 남지 않은 관계로, 제가 계속 연구를 할 수 있는 기회를 찾아야 하는 시간 인 것 같습니다. 누구나 그렇겠지만, 어떤 한 과정을 지나서 새로운 과정으로 가야 한다는 것은 큰 압박 이자 두려움의 시간인 것 같습니다. 학부에서 박사과정, 포닥으로 이어지는 일련의 과정도 마찬가지지만 앞으로 어떤 미래를 향해 갈지 무섭기도 하고 겁나기도 합니다. 하고 싶은 연구를 계속 할 수 있을지 아님 다른 새로운 길을 찾아야 할지 아무도 모르기 때문에 그리고 가족들이 있는 상황이라 혼자만의 생각으로 결정하는 과정은 아니기 때문에 더욱 그러하다고 생각이 됩니다. 영국의 생활에서 배운 게 한가지 있다면 Keep Calm and Carry On 인거 같습니다. 저는 자존감이 낮아서 가끔 웅덩이 속에 갇혀서 자책하고 허우적 대곤 합니다. 하지만, 그 웅덩이는 자신이 만든 것임을 자각하고, 누군가 갔던 길만이 표본이고 진리라고 하는 생각을 버린다면, 어느 누구나 자신이 이루고자 꿈꾸는 곳으로 나아 갈수 있다고 생각합니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

우선 제가 하고 싶은 연구를 적극 지지해 주시고 응원해 주셨던 이주현 박사님께 감사드립니다. 제가 버릇이 없어서 가끔 모든걸 세팅해서 시작해 나가야 하는 과정의 어려움을 투덜거리고 했지만, 모든걸 잘 받아주고 하셔서 고맙습니다. 언제나 저의 두서 없기도 하고 뜬금없는 아이디어, 여러가지 연구방향들을 잘 discussion 해주셔서 감사합니다. 아마 이런 포닥이 있나 그러실 순간이 많지 않았을까 생각됩니다만 그래도 포닥과 PI가 아닌 같은 연구를 하는 동료로 4년을 보낼 수 있었던 것이 아닌가 생각이 됩니다. 그리고, 저를 이렇게 주눅들지 않는 씩씩한 연구자로 지도 해 주신 박사과정성노현 선생님께 항상 감사드립니다. 제가 선생님 앞에서 2-3번 울면서 여러가지 말씀을 드렸을 때 결국엔 항상 저의 편이셨던 선생님이 없었더라면 아마 지금 전 어디에서 다른 일을 하고 있을지도 모르겠습니다. 항상 존경하고 감사합니다. 아마 선생님을 포함한 친구들 동료들 후배들이 있는 분자면역학 실험실은 제가 항상 힘들 때 잠시 뒤로 물러서서 찾을 수 있는 베이스캠프와도 같지 않나 생각이 됩니다.

이 연구는 단순히 저 혼자만으로 한 연구는 아니었습니다. 특히 지금은 KAIST로 부임한 박종은 박사가 없었으면 세상에 나올 수 없었을 것입니다. 크리스마스 연휴 시작 전 극적으로 organoid의 scRNA-seq을 Sager에서 할 수 있었고, 분석을 도와주었으며 주말 박종은 박사 집에서 직접 싱글셀을 분석할수 있게끔 python을 가르쳐 줬었습니다. 언제든 실험을 discussion 해주었고, 자신이 하고 있는 일들도 언제든 얘기 나누었던 좋은 동료였기에 이 연구를 할 수 있었게 했었습니다. 그리고, IMBA에 계신 구본경 박사님께서 Il1r1-CreERT2 생쥐를 만들어 주셨습니다. 이 생쥐가 Il1r1+AT2 세포를 동정하는데 큰 힘이 되었습니다. 물론 처음 이 생쥐를 분석했을 때, reporter의 발현 양상과 Antibody로 detect했던 발현 양상이 너무나도 달라서 도대체 뭘 어떻게 해야하는지 좌절감에 Gurdon연구소 뒷 뜰에서 한참 멍하니 있던 그 날을 잊을 수 없지만요. 그리고, 저희 연구소에 밑에 Milner institute에 PI로 계시는 한남식 박사님의 도움으로 ATAC-seq을 수행할 수 있었습니다. 미국에 비하면 Cambridge의 Korean Postdoc Society는 무척이나 작습니다. 하지만, 그렇기에 작지만 강한 유대감이 있는거 같습니다. 같이 랩 생활을 시작했던 고아람 박사님, 여러가지 분석들을 언제든 도와주었던 한승민 박사랑 황우창 박사님, 그리고 이런 저런 도움을 많이 주셨던 이선민 박사님, 김지훈 박사님, 임경태 박사님, 염민규 박사님, 이병길 박사님, 이선주 박사님, 김용희 박사님, 고동희 박사님 등등 너무 감사한 분들이 많으십니다. 다들 저보다 백만배는 뛰어나고 훌륭하신 분들이라 그들과 같은 시간에 같은 공간에 함께 한다는 것만으로 영광입니다. 그냥 길거리에 널려있는 짱돌같은 저를 가끔은 의미있는 돌처럼 생각해시고 응원해 주시는 제 곁 소중한 분들에게 머리숙여 감사드립니다.

그리고, 제가 늦은 시기에라도 포닥을 나갈 수 있도록 응원해 주신 부모님께 감사드립니다. 어머니의 희생과 노력이 없었다면 아마 일찍 연구의 길을 그만 두었을 겁니다. 부모님을 돕고 있는 동생과 새로운 가족들께도 고맙다는 말 전합니다. 그리고, 지금은 회사로 복직해서 한국에 들어가 있는 와이프와 가족에게 너무 감사합니다. 4년간 와이프와 가족의 희생이 없었다면 아마 포닥 생활은 불가능 했을 겁니다. 외식한번 제대로 못해봤고, 유럽에 살면서 남들처럼 여름휴가에 유럽여행도 제대로 가보지 못했는데, 이번 코로나로 인하여 결국 마지막 휴가 계획도 물거품이 되어서 아쉽고 미안한 마음이 큽니다. 그래도 언제나 든든한 버팀목이 되어주어서 정말 사랑하고 감사합니다.

인간은 지향하는 바가 있는 한, 방황한다 (Es irrst der Mensch, solang er strebt)는 괴테의 파우스트에 나오는 구절로 마무리하고자 합니다. 저희가 하는 이 모든 방황과 고뇌들이 결국 가슴속 바라는 바가 있기에 그러하다고 믿습니다. 감사합니다.

Category: Cell_Biology
등록일 2020-08-11
  댓글 5
회원작성글 knpu123  (2020-08-07 23:11)
최박사님, 축하드려요!
회원작성글 SCRB  (2020-08-11 09:56)
박사님, 축하드립니다!!!!
회원작성글 Hendrik  (2020-09-19 23:44)
인터뷰 잘 읽었습니다. 감동적입니다. 논문 축하드리며 앞날도 응원하겠습니다!
회원작성글 비지  (2020-09-24 01:46)
정말 훌륭한 논문입니다. 축하드립니다.
회원작성글 ksh93522  (2020-12-05 14:36)
방황중인 박사과정입니다.. "인간은 지향하는 바가 있는 한, 방황한다" 에서 힘을 얻고 돌아갑니다. 감사합니다.
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