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유기훈
유기훈(Gihoon You) 저자 이메일 보기
POSTECH
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  CV updated 2021-01-29 15:35
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B7-H3×4-1BB bispecific antibody augments antitumor immunity by enhancing terminally differentiated CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

암은 사망 원인 중 1위를 차지하고 있는 질병입니다. 이를 치료하기 위해, 수술적 제거, 항암 화학 요법, 방사선 치료 등의 전통적인 치료법이 사용되어 왔고, 이후 표적 치료법 및 면역 치료법으로 암에 대한 치료법이 개발되어 왔습니다. 그 중에서도 면역 치료법은 환자가 가지고 있는 면역체계를 이용하여 암을 공격하게 만드는 방법으로 기존의 항암 요법의 큰 틀을 바꾸어 놓았습니다. 2010년대부터 T 세포에 존재하는 CTLA-4와 PD-1과 같은 면역 관문 (immune checkpoint)들을 방해하는 면역 관문 억제제 (immune checkpoint inhibitors)들이 FDA의 승인을 받아 환자들에게 사용되기 시작하고, agonistic antibody, CAR-T, cancer vaccine, oncolytic virus therapy 등이 개발되고 있습니다.

4-1BB는 T 세포를 비롯한 많은 세포에서 발현하는 강력한 활성화를 유도하는 수용체로 알려져 있습니다. 이 수용체를 표적으로 한 agonistic antibody가 urelumab과 utomilumab, 총 두 개가 개발이 되었는데, urelumab의 경우 좋은 항암 효능을 보였지만 심각한 간 독성 등의 부작용을 초래하는 결과를 낳았고, utomilmumab의 경우 독성은 심하게 나타나지 않았지만, 항암 효능 또한 urelumab에 비해 낮게 보고되었습니다. 즉, agonistic antibody의 개발은 안전성과 항암 효능을 동시에 확보해야 한다는 한계점을 가지고 있습니다. 이를 극복하기 위해 본 연구에서는 이중 특이적 항체 (bispecific antibody)를 개발 및 사용하였습니다. 암 조직 특이적으로 4-1BB를 활성화하여, 항암 효능을 확보하는 것과 동시에 정상 조직에서의 4-1BB 활성화는 유도하지 않아 안전성을 확보하고자 하였습니다.

이번에 출판한 논문을 통해 이 이중 항체가 실제로 표적 암 항원 특이적으로 항암 효능을 나타내는 것뿐만 아니라, 기존의 4-1BB agonistic antibody가 나타내는 전신에 나타나는 부작용들을 나타내지 않는 것을 확인하였습니다. 또한, 4-1BB 이중 항체가 종양 침윤 CD8 T 세포 중 최종 분화된 CD8 T 세포를 표적으로 하여 항암 효능을 나타내며, anti-PD-1 같은 면역 관문 억제제와도 좋은 시너지를 보이는 것을 확인하였습니다.

본 연구는 에이비엘바이오와 함께 공동으로 수행하였습니다. 산업체와 좋은 공동 연구를 진행함으로써, 새로운 면역 치료 요법을 제안할 수 있는 경험을 해볼 수 있었습니다. 저희 연구뿐만 아니라 많은 해외 바이오 산업체들에서도 4-1BB를 표적으로 하는 이중 항체를 개발 중에 있습니다. 앞으로 면역 치료 요법에서 이중 항체가 현재 단클론 항체 (monoclonal antibody)기반의 치료법이 갖는 문제점을 극복하는 새로운 플랫폼으로 작용할 것이라고 생각합니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

저는 POSTECH 생명과학과 세포면역학 연구실에서 연구를 수행하고 있습니다. 이승우 교수님의 지도아래 여러 학생들과 함께 기초 면역학 연구 및 바이오 산업체와의 공동 연구로 면역 치료 요법에 대한 연구를 진행하고 있습니다. 저를 비롯한 연구실의 학생들은 기존의 암 치료 요법의 한계를 극복할 수 있는 면역 치료 요법에 대해 연구하고 있으며, 이러한 면역 치료 요법의 면역학적 기전을 규명하는 연구를 진행하였습니다. 저희 연구실은 연구를 진행함에 있어 테크니션 선생님들께서 여러 방면으로 도움을 주시며, 연구실의 분위기가 자율적이기 때문에 학생 스스로 주도하여 본인의 연구를 이끌어 나갈 수 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

저의 연구에 사용한 이중 항체가 마우스 surrogate 버전과 함께 사람에게 사용될 수 있는 이중 항체를 같이 사용하였습니다. 이를 통해 최종적으로 마우스에서부터 사람에게도 적용될 수 있는 연구를 바이오 산업체와 함께 대학원 생활 중에 해보는 경험을 할 수 있었기에 저희 연구실이 큰 강점을 가지고 있다고 생각하고 있습니다. 또한, 지도교수님이신 이승우 교수님의 지도와 연구실 구성원들뿐만 아니라 산업체에 계신 분들의 관점으로 활발한 디스커션을 할 수 있고, 결과적으로 좋은 연구 결과를 발표할 수 있었던 것에 대해 자부심을 느끼고 있습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

면역학이라는 학문을 학부 때 학부 수업과 대학원 수업을 연달아 수강하여 배우면서 정말 많은 흥미를 느꼈기 때문에, 면역학 전공을 선택한 것 같습니다. 면역학 자체가 굉장히 방대한 내용으로 많은 논문을 읽으며 공부를 하면서도 아직도 제가 모르는 내용이 너무 많다는 것을 느끼고 있습니다. 그럼에도 불구하고, 지도 교수님과 동료 연구자분들의 도움을 받아 하나의 면역학적 현상에 대해 시간과 위치, 생리학적 의미까지 통합적으로 이해하는 성취감이 있는 것 같습니다. 대학원 생활이 힘들더라도 꾸준히 자신의 능력을 개발한다면 좋은 성과를 얻으실 수 있을 것으로 생각합니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

이번 연구를 진행하면서 발견한 내용에 대한 후속 연구를 진행하고자 합니다. 이를 통해 이중 항체가 실제 임상에 적용되는 데에 기반이 될 수 있는 데이터를 얻어, 면역 치료 요법 연구에 기여를 할 수 있으면 좋겠습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

이승우 교수님과 세포면역학 연구실 구성원들께 깊이 감사드립니다. 여기까지 성장하는데 지도교수님과 구성원들의 도움이 없었다면 아마도 불가능했을 것입니다. 그리고 이번 연구를 함께 진행한 에이비엘바이오의 이양순 박사님, 정재호 박사님을 비롯한 선생님들께도 감사드립니다. 대학원 생활을 함께 하면서 힘든 일을 함께 이겨내고 행복하게 해준 대학원 친구들에게도 감사하다는 말을 전하고 싶습니다. 마지막으로 제가 선택한 대학원 생활에서 결실을 맺기까지 믿어주고 지지해주신 사랑하는 가족에게도 감사 인사 전합니다.

Category: Immunology
등록일 2021-02-16
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