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남혜리
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DGIST
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  CV updated 2022-04-28 16:04
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Presenilin 2 N141I mutation induces hyperactive immune response through the epigenetic repression of REV-ERBα

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

알츠하이머 치매는 국내 60세 이상 노인 100명 중 8명 이상이 치매를 앓는 것으로 높은 유병률을 차지하고 있으나, 이에 대한 예방과 치료 기술 및 신약 개발이 부진한 상태입니다. 꾸준하게 다양한 유전적 원인과 가설들이 제시되어 오고 있으나, 대표적인 Amyloid beta 혹은 Tau 가설에 기반한 약물들은 임상시험에서 대부분 실패하고 있기에 병을 진단하고 병인 인자를 표적으로 삼아 보다 근본적인 치료 방법을 개발하는 것이 필요합니다. 특히 주요 면역세포인 microglia는 신경염증성 변화에 반응하고 뇌조직의 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 수행하며, 특정 손상이나 유전적 결함에 의해 cytokines, 신경독성물질, 활성 산소 등의 과다생성을 유도하고 이는 신경 손상을 초래함으로써 주요 원인으로 제기되고 있어 알츠하이머 치매 발병과 microglia의 기전 연구가 중요합니다.

이러한 관심으로 저희 연구실에서는 알츠하이머 치매 발병 모델로서 Presenilin 2 유전자의 돌연변이를 발현하는 쥐를 제작하였습니다. Psen2 N141I KI/+ 마우스 모델은 정상 쥐에는 무해한 아주 작은 양의 염증 자극이나 amyloid beta에도 민감하게 반응하여 microglia를 hyper-activation 하고, 일주기성 cytokines을 과분비시키며 이에 의해 기억력 감퇴를 보임을 확인했습니다. Presenilin 2 돌연변이에 의한 microglia의 과도한 면역반응의 주요원인은 circadian clock 조절 인자 중 하나인 REV-ERBα의 발현 억제임을 관찰했습니다. 이를 바탕으로 microglia에서 presenilin 2 N141I 돌연변이는 PI3K/AKT signaling pathway의 활성화에 의해서 DNA methylase인 DNMT3a의 발현이 증가시켜 REV-ERBα 프로모터의 DNA methylation이 진행되면서 발현이 감소하고, 이는 전사인자로써 clock gene-controlled cytokine의 과분비를 유도한다는 기전을 규명하였습니다.

또한, Drug repositioning (약물 재창출) 전략을 이용하여 기존의 항정신성 약물로 알려진 Chlorpromazine (클로르프로마진)이 규명한 기전을 통해 REV-ERBα 발현회복으로 microglia 과활성화를 억제하여 기억능력까지 회복시켜주는 효과가 있음을 밝혔습니다. 약물 재창출이란 안정성이 입증되고 임상승인이 통과된 시판 약물을 대상으로 새로운 적응증을 규명하는 신약개발방법 중의 하나로, Chlorpromazine의 알츠하이머 치매 치료에 대한 새로운 발견은 치료 기술 개발에 새로운 전략법을 제시하며 신약개발의 시간을 단축시켜 줄 수 있을 것으로 기대합니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

저는 현재 대구경북과학기술원 (DGIST) 뇌과학과에서 박사과정에 재학중입니다. 저희 Neuronal Cell Death 연구실은 유성운 교수님의 지도 아래, 현재 박사 후 연구원 2명과 10명의 대학원생으로 구성되어 있습니다.

저희 연구실에서는 우울증 등의 정신질환과, 치매 등의 퇴행성 뇌질환의 발병에 대하여 신경염증과 신경행동 조절에 대한 microglia의 기능과 역할 그리고 정신적 스트레스에 의한 해마신경줄기세포의 사멸과 신경발생 감소 기전을 규명하기 위하여 분자세포생물학적 수준부터 동물행동학까지 심도 있게 연구를 수행하고 있습니다. (https://www.dgistyusw.com/) 또한, 기업들과의 공동연구를 통해서 신약 개발과 효능 및 기전 연구를 진행하고 있습니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

그저 생명과학이 좋아 시작했던 학위과정에서 연구활동은 생각보다 많은 시간과 에너지가 소요되는 쉽지 않은 과정임을 느꼈습니다. 연구를 통해 도출된 결과와 모든 가설이 예상한대로 진행될 것이라 생각한 처음의 기대와 달리 논문 한 편에는 많은 시행착오와 시간, 노력이 깃들어 있는지 깨닫게 되었습니다. 그 이후 연구활동을 진행하면서 새로운 과제에 대하여 스스로 실험을 디자인하고 여러가지 시도와 문제점을 찾아 가면서 결과와 답을 얻게 되었을 때 많은 것을 배웠고 큰 보람을 느꼈습니다. 그렇게 또 하나의 완성본을 만들게 되었고 이렇게 느낀 성취감과 보람은 또 다음 연구를 이어 나가게 해주는 힘이 되는 것 같습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

생명과학 분야의 연구는 특히 연구를 디자인하고 결과를 도출해내는 그 과정이 길고 험난하다고 생각합니다. 또한 연구 주제는 보통 관심과 흥미를 가지는 큰 주제보다 분자 단위, 세포 단위의 당장 큰 결과가 보이지 않는 주제들이 많기에, 인내와 많은 시간이 필요합니다. 그렇기에 연구활동도 중요하지만, 이러한 과정에서 오는 회의감이나 스트레스를 극복하는 법도 매우 중요하다고 생각합니다.

하지만 포기하거나 조급하지 않고 자신의 성장을 들여다보며 꾸준히 노력한다면 좋은 결과가 따라오고 큰 성취감을 느낄 수 있을 것입니다. 그리고 연구의 과정 대부분은 혼자 이루기엔 힘든 부분이 많습니다. 궁금하거나 모르는 점에 대해서는 언제든 질문하며, 연구 과정을 공유하고 다양한 논의를 통해 더욱 견고한 연구 결과를 얻을 수 있기를 바랍니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

알츠하이머 치매는 발병률과 관심도에 비해 치료 기술 및 신약 개발의 실패를 거듭하는 중이며, 이에 따른 사회, 경제적 부담도 늘어나고 있는 실정입니다. 이번 연구를 통해 경험한 약물 재창출 전략과 관련 약리학적 지식과 기술을 활용한 연구를 통해 알츠하이머 치매 치료 기술 개발에 기여하는 연구를 계속하고 싶습니다. 또한 이러한 기술 개발을 위한 발병 기전 규명 등의 기초학문 연구도 이어 나가고 싶습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

우선, 모든 연구와 학위과정을 수행하는데 많은 조언과 도움 주시며 지도해주신 유성운 교수님께 감사의 말씀을 드리고 싶습니다. 또한, 이번 연구의 결과를 도출하는데 많은 도움 주신 최한경 교수님과 김보일 학생에게도 감사의 말을 전합니다. 또한, 논문 완성에 있어 많은 조언과 격려해주신 김경진, 김은경 교수님께도 깊은 감사를 드립니다.

연구를 진행하면서 언제나 많은 도움 주었던 영환이, 석사과정부터 실험뿐 아니라 많은 부분 의지가 된 지원오빠 늘 감사합니다. 그리고 언제나 많은 도움 주신 함께하는 우리 연구실 멤버들, 서로 의지하고 응원하는 우리 동기들 감사하고 응원합니다. 마지막으로 모든 학위과정을 지켜봐 주고 지원해주는 부모님 사랑합니다. 많은 도움을 받은 만큼 항상 감사하는 마음으로 보답할 수 있는 연구자가 되도록 노력하겠습니다.

#Neuroscience #Immunology #Cell Biology
Category: Neuroscience, Immunology, Cell_Biology
등록일 2022-05-04
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