한빛사 인터뷰
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
유전성 퇴행성뇌질환 중 하나인 척수소뇌성실조증 1 (SCA1) 은 폴리글루타민이 연장된 아택신1 (ATXN1) 이라는 돌연변이 단백질의 축적에 의해 소뇌와 뇌간의 신경세포가 사멸하는 질병입니다. 선행 연구에 따르면 ATXN1의 양을 줄이는 것이 질병을 완화시키며 그 중 특히 돌연변이 ATXN1을 선택적으로 제거하는 것이 더욱 효과적이지만 그러한 선택적 조절 기전에 대해서는 알려진 바가 없습니다.
따라서 저희는 이종간 유전적인 스크린 기법을 통해 돌연변이 ATXN1을 조절할 수 있는 여러 조절자 (regulators) 들을 찾아내었으며 그 중 트랜스글루타미나제 5 (Transglutaminase 5, TG5) 가 정상 ATXN1보다 돌연변이 ATXN1을 더욱 효과적으로 조절함을 발견하였습니다. TG5는 단백질간 (intermolecular) 또는 단백질내 (intramolecular) 글루타민과 라이신을 가교시키는 (cross-linking) 효소인 트랜스글루타미나제 중 하나로, 저희는 TG5가 폴리글루타민 길이에 비례하여 ATXN1을 가교시킴으로써 돌연변이 ATXN1을 더욱 안정화시키고 축적하는데 기여함을 밝혀내었습니다. TG5를 억제하자 질병 동물 모델에서 돌연변이 ATXN1의 양이 효과적으로 줄어들고 유의적으로 질병이 완화됨을 확인하였고, 실제 SCA1 환자의 뇌간에서 돌연변이 ATXN1의 봉입체 (inclusion body)가 TG5와 함께 발견되어 (co-localization) TG5가 ATXN1의 축적에 연관성이 있음을 발견하였습니다. 이러한 연구결과는 돌연변이 단백질을 선택적으로 조절하는 기전에 대한 이해의 폭을 넓히고 향후 척수소뇌성실조증을 비롯하여 유사한 단백질성 (proteinopathy) 퇴행성 뇌질환의 치료에 기여할 수 있을 것으로 기대됩니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.
이번 연구는 텍사스 메디컬 센터에 위치한 베일러 의과대학과 Texas Children’s Hospital 에 공동으로 소속된 Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (NRI)에서 진행되었습니다. NRI는 신경과학, 유전학, 생물정보학 등 다양한 분야에 소속된 350 여 명의 전문 연구인력이 신경발달, 신경기능 및 신경퇴행에 관한 기초 및 응용연구를 수행하여 다양한 신경계통의 질병을 이해하고 치료하는데 기여하고 있습니다.
3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
이번 연구는 수천 개의 유전자를 사람 세포 및 동물 모델에서 스크린하는 대형 프로젝트로, 대학원생이 혼자 리드하기에는 비용 및 인력 면에서 규모가 상당히 클 뿐만 아니라 스크린 연구의 특성상 연구가 어떤 방향으로 진행될지 모르는 다소 모험적이고 독립적인 프로젝트였습니다. 이러한 대규모의 독립적인 연구를 박사과정 동안에 경험하고 여러 연구실과 상호작용할 수 있었던 것에서 큰 자부심과 보람을 느낍니다. 연구의 규모가 컸던 만큼 마무리하기도 쉽지 않았는데, 마침내 논문으로 출간되어서 매우 감사하고 기쁩니다. 또한 트랜스글루타미나제 연구 과정에서 단백질 생화학과 신경세포 생물학을 익히고 더 나아가 질병 동물모델 및 실제 환자의 뇌 조직을 연구에 활용하는 등 연구자로서 경험의 폭을 넓힐 수 있었음에 보람을 느낍니다. 또한, 모든 기초의학 연구의 목표가 그렇듯이, 저의 연구가 실제로 질병의 치료에 중요한 통찰력을 제공한다면 그보다 더 큰 보람은 없을 것 같습니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
퇴행성 뇌질환은 인류의 고령화에 따라 중요성이 날로 증대되는 의생명과학 초유의 관심분야이므로 이 분야의 연구는 학문적인 측면 뿐만 아니라 사회 · 경제적으로도 파급 효과가 큽니다. 따라서 이 분야로 진학하시면 다양한 진로를 유연하게 선택하실 수 있습니다. 연구자의 입장에서 보면 선택하시는 질병, 동물 모델 및 접근 방법에 따라 많은 시간과 노력이 소요될 수 있으므로, 그러한 상황에 대한 각오 및 인내와 끈기가 중요하다고 생각합니다.
5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
저는 현재 하버드 의과대학과 Broad Institute 에서 새로운 접근방식으로 퇴행성 뇌질환을 연구하고 있습니다. 이곳에서 새로운 연구기법을 알차게 배워서 이 분야에서 유의미한 연구성과를 지속적으로 내고 싶습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....
먼저 박사과정 동안 지도해주시고 전폭적인 지원을 아끼지 않으신 Huda Zoghbi 교수님과, 함께 연구에 참여한 실험실 식구들 및 모든 collaborator 들에게 감사드리고 싶습니다. 또한 오늘의 제가 있기까지 지도해주신 은사님이신 최윤재교수님, 조종수교수님, 강상기교수님, 복진덕박사님, 이창환교수님께 감사드립니다. 미국 휴스턴에서 연구하였을 때 다방면으로 도와주신 김문종 박사님께도 감사드립니다.
끝으로 언제나 저를 지지해 주신 부모님과, 사랑하는 저의 가족들 모두에게 감사드립니다.
#퇴행성 뇌질환
#Genetic screen
#Transglutaminase 5
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