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김혜민
김혜민(Hyemin Kim) 저자 이메일 보기
안전성평가연구소
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57 KB
  CV updated 2022-06-03 13:24
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Development of human pluripotent stem cell-derived hepatic organoids as an alternative model for drug safety assessment

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

간(liver)은 우리 몸에서 가장 큰 장기로 체내 물질을 처리하고 저장하는 중요한 기능을 합니다. 특히 해독작용과 생체 내외부 물질의 대사에서 주요역할을 담당하고 있습니다. 따라서 간은 약물에 의한 독성이 가장 빈번하게 발생하기 때문에 신약개발 과정에서 후보약물의 안전성 평가에 가장 중요한 장기입니다. 간독성(hepatotoxicity)은 투약된 약물이 간에서 대사되는 과정에서 간 기능이 손상을 입는 것으로 현재는 의약품 개발을 위해 실험동물을 이용하여 평가하고 있습니다. 하지만 사람과 실험동물간 약물대사 차이로 인해 실험동물의 독성 결과를 사람에게 동일하게 적용하는데 한계가 있습니다. 또한 사람의 암세포주와 줄기세포 유래 간세포는 의약품 독성 유발과 관련한 약물대사 기능이 매우 낮아 신뢰성 있는 간독성 평가 결과를 도출하는데 어려움이 있습니다. 오가노이드 모델이 생체 내 장기와 유사한 특성을 가져 독성평가 모델의 대안으로 제시되고 있으나, 인간 장기의 모든 생리학적 기능을 in vitro 상에서 재현하기에는 한계가 있습니다.

본 연구진이 개발한 오가노이드는 인간 전분화능줄기세포(human pluripotent stem cell)에서 증식 및 계대배양이 가능한 간 내배엽 오가노이드(hepatic endodermal organoid)를 제작하고, 이를 다시 간 오가노이드(hepatic organoid)로 분화를 유도하는 2단계 분화기술입니다. 각 단계별로 배양액에 포함되는 핵심 성장인자를 최적화하였고, 약물 대사작용에 핵심 역할을 수행하는 CYP450 (Cytochrome P450) 효소의 기능이 대폭 증진됨을 증명하였습니다. 또한 CYP450 효소의 구성요소이나 세포배양에서 공급이 제한되는 철 이온을 오가노이드 배양액에 첨가하여 효소의 기능을 향상시켰습니다. 이렇게 개발된 오가노이드 모델은 간독성 약물과 임상 의약품을 대상으로 한 약물평가에서 사람의 간조직에서 직접 분리한 세포와 유사한 독성반응 및 약물대사 과정을 재현하는 것을 검증하였습니다. 또한 해당 기술을 이용하여 간 유전질환 중 하나인 윌슨병(Wilson’s disease)을 오가노이드 모델로 재현함으로써 독성평가 뿐만 아니라 약물 탐색을 위한 질병모델링 기술로 활용될 수 있음을 확인하였습니다.

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본 연구결과를 통해 개발된 간 오가노이드 모델은 기존 간독성 평가에 활용된 간암세포주나 줄기세포 유래 간세포 모델에 비해 약물대사 기능이 크게 개선됨은 물론, 사람의 간과 유사한 약물대사 및 부작용을 재현함으로써 동물대체시험법으로의 활용 가능성을 제시했다는 점에 의의가 있습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

안전성평가연구소는 국내 최초 GLP (Good Laboratory Parctice, 비임상시험관리기준) 독성시험 기관으로 의약, 농약, 건강기능식품, 식품첨가물, 화장품 등 화학물질과 생물산업 제품에 대한 안전성 평가 및 관련기술 연구를 통해 국내 안전성평가 연구의 체계구축과 기술향상에 주도적 역할을 담당하고 있습니다. 또한 동물실험에 대한 윤리적 이슈와 규제강화 및 독성평가 패러다임 변화에 능동적으로 대처하고, 실험동물 기반 독성평가 기술의 과학적 한계를 극복할 수 있는 차세대 독성평가 모델 및 기술을 구축하는 일을 수행하고 있습니다. 제가 소속한 예측독성연구본부의 오가노이드 연구실은 인간 전분화능줄기세포를 활용하여 독성예측평가에 적합한 오가노이드 모델을 생산하고, 개발한 모델에 대한 정확도 및 유용성을 검증하는 연구를 활발하게 진행하고 있습니다.

3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

대학원 박사과정부터 안전성평가연구소에 입소하여 현재까지 인간 전분화능줄기세포로부터 간세포 및 간 오가노이드 분화연구를 수행하고 있습니다. 그동안 뛰어난 연구결과를 만들었다고는 말할 수는 없으나 한분야에서 오랫동안 지속적으로 연구할 수 있었던 것은 저의 연구를 사랑하고 재밌었기에 가능했다고 생각됩니다. 물론 실험을 실패한 날이 더 많고 이에 좌절한 경험이 더 많았습니다. 그럼에도 불구하고 제가 하는 일을 사랑하고, 감사하게도 주변에 좋은 동료들이 함께 했기에 같이 고민하고 도전하여 극복해 나갔습니다. 앞으로도 간독성 연구분야에서 새롭고 유익한 연구를 보여드리고자 계속해서 도전하고자 합니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

Google scholar의 첫 화면에는 “거인의 어깨에 올라서서 더 넓은 세상을 바라보라”라는 아이작 뉴턴의 금언이 명시되어 있습니다. 이 문구의 실제 의미는 학자로서 자신이 선인들이 쌓아왔던 지식과 지혜 위에 올라서 있음을 잊지 말고 겸손하라는 뜻이라고 합니다. 여러분들도 거인의 일부가 될 수 있고 당연히 될 것 입니다. 연구자로서 본인의 노력과 실력도 당연히 중요하지만 항상 겸손하고 남들의 연구도 존중하는 자세가 꼭 필요하다고 생각됩니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

계속해서 간 오가노이드를 활용한 독성연구를 수행할 것이며, 특히 개발한 간 오가노이드를 활용한 의약품 및 화학물질의 정밀독성 스크리닝 기술을 개발하고자 합니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

연구자로서 언제나 본보기를 보여주시는 영원한 저희의 리더 박한진 박사님, 부족한 저를 믿고 열심히 연구하는 저희 동료들 노하늘 박사님, 김지우 연구원, 조성예, 강은혜, 김민형 연구생에게 진심으로 감사의 말을 전합니다. 그리고 지금은 함께하지 못하지만 논문 잘 마무리할 수 있게 애써준 임일균 박사님, 항상 응원하고 계속해서 함께 합시다. 또한 저희 연구에 큰 힘을 실어주시고 많은 지원을 아끼지 않으신 충남대학교 김상겸 교수님, 전장수 박사님께 이 기회에 진심으로 감사의 말씀 전합니다.

마지막으로 저의 강력한 지원군 사랑하는 이재민 박사님, 우리 아들 이도윤에게도 항상 미안하고 감사하다는 말을 전하고 싶습니다.

#간 오가노이드 #약물대사 #독성평가
Category: Cell_Biology, Molecular_Biology
등록일 2022-06-17
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