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김지원
김지원(Ji Won Kim) 저자 이메일 보기
제주대학교 약학대학
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150 KB
  CV updated 2022-11-11 08:59
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조회 912  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
Capicua suppresses YAP1 to limit tumorigenesis and maintain drug sensitivity in human cancer

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

이 논문에서는 전사억제인자인 Capicua (CIC)가 비소세포성폐암 (NSCLC)을 포함한 여러 인간의 고형암종에서 oncogenic한 기능을 보이는 YAP1 (Yes-Associated Protein 1) 유전자의 전사를 억제함을 최초로 확인하였습니다. CIC는 tumor suppressor gene으로 작용하며, CIC의 유전적 결핍이나 단백질 발현 이상에 의한 고형암의 전이나 항암제 저항성 등 악성화의 촉진이 여러 인간 암종에서 보고되었습니다. CIC가 어떻게 종양-관련 표현형의 변화를 야기하는지, 그리고 CIC의 발현 이상을 극복할 치료적 방법은 어떤 것이 있는지 활발하게 연구가 진행중이며, 저는 2020년에 한빛사에서도 소개된 (Capicua in human cancer, 2021, Trends in cancer, 7(1):77-86.) 논문을 통해 이를 강조하고 제시한 바 있습니다.

이번 연구의 흥미로운 점은, ChIP(Chromatin-immunoprecipitation)-PCR 및 ChIP-seq을 통해 밝힌 CIC-YAP1 binding region에 CIC가 인지하고 결합할 것으로 알려진 T(G/C)AATG(A/G)A sequence가 존재하지 않았다는 것입니다. 따라서 우리 연구팀은 CIC 결합 및 전사 조절에 필요한 region을 mapping 하기 위해 motif analysis를 진행하였습니다. De novo 와 known motif 를 밝히는 총 3 가지의 알고리즘 (DREME, STREME, AME)을 이용한 실험에서 공통적으로 GGAA의 반복된 motif가 관찰되었고, 이를 추가적으로 증명하기 위한 Luciferase-base의 다양한 constructs를 이용해 CIC와 YAP1 전사 조절에 GGAA motif가 관여하고 있음을 증명하였습니다.

또한, 이 연구는 CIC-YAP1 axis의 타겟팅에 의해 tumorigenesis와 MAPK inhibitors에 대한 sensitivity가 조절될 수 있음을 in vitro 및 in vivo에서 보이고 있습니다. 이러한 결과는 YAP1 유전자 및 단백질에 대한 치료적 타겟팅의 새로운 기전 및 가능성을 제안하고 있습니다. CIC의 유전적 결손이나 단백질 발현 이상 시 YAP1 타겟팅을 치료적으로 폭넓게 응용할 수 있을 것이라 기대하고 있습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

이 연구는 캘리포니아대학교 샌프란시스코 의과대학 (University of California, San Francisco; UCSF)의 Ross A. Okimoto 연구팀에 제가 박사후연구원 (post-doctoral researcher)으로 합류하면서 시작되었습니다. 저는 CIC를 연구하는 Ross A. Okimoto 교수님의 연구에 흥미를 느끼고, 새로운 타겟 유전자 screening 및 mapping을 제안하였습니다. UCSF는 미국 서부지역에서 가장 오래된 의과대학이자 미국 내 대학 순위에서 항상 top에 랭크되는 의학, 치의학, 간호학, 약학 전문의 의과대학으로 분자생물학 및 유전학 등에서 높은 수준의 인프라를 구축하고 있어 세포실험 및 동물실험에서 여러 노하우와 선구적인 실험방법을 익힐 수 있었습니다.

저는 이 프로젝트를 진행하던 중 2022년 3월 제주대학교 약학대학에 신임 교원으로 임용되어 제주대학교 약학대학에서 이 프로젝트를 마무리하였습니다. 제주대학교 약학대학은 2020년 신설된 약학대학으로 신생 약학대학답게 최신 연구장비 및 시설을 활발히 구축하고 있어 프로젝트의 마무리에 큰 도움이 되었습니다. 제주대학교 약학대학은 각 분야에서 뛰어난 연구 역량을 보이는 열정적인 제주대학교 동료 교수님들과 교직원들의 의지로 학생들의 우수한 교육환경과 연구환경을 구축하고자 힘쓰고 있습니다. CIC의 암세포에서의 역할은 흥미로운 주제여서 제주대학교 약학대학에서도 꾸준히 CIC의 유전적 조절 또는 관련 신호전달 체계에 대한 연구를 진행하고자 합니다.
                       사진. 제주대학교 약학대학 (1호관 & 2호관)

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3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

폐암을 포함하여 다양한 인간의 암종에서 mitogen-activated protein kinase (MAPK) 신호의 과활성화는 중요한 악성화 요인 중 하나입니다. 그래서 많은 FDA-승인 치료법들이 MAPK 신호를 타겟팅하고 있으며 이는 매우 효과적임에도 많은 환자에서 빠른 저항성 획득이 관찰되므로 항암제에 대한 저항성은 극복해야할 필수 과제로 생각되고 있습니다. 따라서 CIC를 MAPK inhibitor에 대한 저항성 획득의 중요한 타겟으로 제시했다는 점에서 큰 자부심을 느낍니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

암 연구에 있어서 transcriptional regulation은 초기에는 transcriptional activator들에 초점이 맞추어 있었지만 최근 transcriptional repressor들의 기전과 타겟 유전자 연구가 활발히 진행되고 있습니다. 따라서 치료학적 접근을 통해 이러한 transcriptional repressor들의 역할과 타겟 약물을 발굴한다면 암 연구에 있어서 중요한 연구 결과가 될 것으로 생각합니다.

약학은 병리학적 기전을 이해하고 치료적 타겟을 발굴하고 약물을 개발하여 응용하는, 융합적인 연구가 필수적이고 중요한 학문이기 때문에 약학의 각 분야에서 연구된 모든 결과는 중요하지 않은 결과가 없다고 생각합니다. 작은 데이터 하나도 의미있는 결과라고 생각하고 애정을 가지고 연구한다면 그러한 결과들이 모여 질병 치료에 큰 도움이 될 것입니다.

5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

저는 올해 초인 2022년 3월 제주대학교 약학대학에 신임 교원으로 임용되어 약물학 실험실을 구축하고 있습니다. 개인적으로는 CIC와 같은 전사적 억제인자들을 타겟팅하여 신규 항암제 기전 연구를 수행하고 확장하는 것이 목표입니다. 또한 세포 및 동물에서 약물의 효과를 평가하는 것은 신약개발에 있어서 필수적인 과정이기 때문에 약학계 및 제약업계에서 중요한 임무를 띄고 있다고 생각합니다.

저희 연구실은 함께 재미있게 연구할 연구원과 학생들이 있으면 좋은 연구 성과를 보일 수 있을 것으로 생각하고 대학원생을 모집하고 있습니다. 성적보다는 호기심이 좋은 연구자의 덕목이라고 생각하기에 호기심 많은 학생들과 함께 연구활동을 하고 싶습니다. 대학원생 지원과 관련한 자세한 정보는 제주대학교 약학대학 학과사무실 (064-754-8192) 또는 이메일 (kim89jw@jejunu.ac.kr)로 연락 바랍니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

여러 선택과 고민의 순간에 많은 조언을 해주신 지도교수님이셨던 강건욱교수님께 깊이 감사를 드립니다. 정말 많은 지식들과 연구자로서의 올바른 연구윤리를 배웠고, 학교에 임용된 지금은 좋은 교육자로서의 자세도 많이 배우고 있습니다. 항상 본받기 위해서 노력하고 싶습니다. 그리고 이번 연구뿐 만 아니라 박사후과정 동안의 연구와 생활에 큰 도움과 지원을 아끼지 않은 Ross A. Okimoto 교수님과 연구실 동료들에게도 진심으로 감사하고 있습니다. 최고의 멘토였고 앞으로도 함께 관련 연구를 수행하며 서로에게 도움이 되는 연구 동료가 되고 싶습니다.

또, 늘 제가 연구에 매진할 수 있도록 지원하고 응원해주는 저의 베스트프렌드이자 사랑하는 남편 민현호와 저희 가족들에게 감사하다는 말을 전하고 싶습니다.

#Capicua #CIC #Drug resistance
Category: Cancer Biology/Oncology, Cell_Biology, Genetics
등록일 2022-11-18
  댓글 1
회원작성글 먹뚜뚜  (2022-11-30 11:17)
축하합니다. 김지원 교수님
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