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오세찬
오세찬(Se-Chan Oh) 저자 이메일 보기
한국생명공학연구원(KRIBB), 과학기술연합대학원대학교(UST)
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NgR1 is an NK cell inhibitory receptor that destabilizes the immunological synapse

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

암을 제어하기 위해서 수술, 방사선, 항암제 등을 이용한 치료법들이 활용되고 있지만, 기존 치료법들의 부작용을 극복하기 위해서 새로운 치료법들이 고안되고 있습니다. 그 중 항암 면역치료는 NK세포 (Natural Killer cell, 자연살해 세포)나 T 세포 같은 면역세포를 이용하여 암을 제어하는 치료법입니다. 특히, NK세포는 바이러스에 감염된 세포나 암세포에 결합하는 접점인 면역학적 시냅스 (Immunological synapse, IS)의 형성을 통해 표적 세포를 직접 사멸시킵니다.

NK세포는 암 세포의 다양한 항원을 인식하는데, NK세포의 활성을 저해하는 면역관문 (Immune checkpoint)의 기능을 제어하기 위한 면역관문 억제제 (Immune checkpoint inhibitor, ICI)는 3세대 항암제로서 암 치료의 패러다임을 바꾸었습니다. 그러나 현존하는 ICI를 이용한 항암 면역치료는 항원의 부재 또는 면역 부전, 아직 발굴되지 않은 면역관문 등에 의해 환자들에게 완전한 만족을 부여하지 못하는 한계가 있습니다. 이를 극복하기 위해서 새로운 면역관문의 발굴, 작동기전 규명 및 NK세포의 살상력을 증진 시킬 수 있는 치료제 개발이 요구되고 있습니다.

본 연구는 세포간의 접촉 및 신호전달 등의 유사점을 공유하는 신경계와 면역계의 비교에서 시작되었습니다. 신경계에서 신경의 성장과 이동, 시냅스 형성을 저해하며 신경학적 질병에 관여되는 NgR1 (Nogo receptor 1)의 기능이 암을 제어하는 주요기능을 가진 면역계에서는 다루어지지 않았습니다. 또한, 뇌암인 교모세포종이 뇌의 한쪽 반구에서 다른 쪽 반구로 이동할 때 NgR1이 관여한다는 점에서, 신경세포와 유사한 이동능을 보이는 면역세포에서 NgR1의 항암 면역학적 기능을 연구하고자 하였습니다.

저희 연구진은 NK세포의 NgR1이나 표적 세포의 NogoA (NgR1의 ligand)의 기능과 발현을 억제함에 따라, 암 세포에 대한 NK세포의 살상력과 암을 제어하는 활성이 증가함을 확인하였습니다. 이러한 NgR1은 세포골격 조절 신호를 통해, 암 세포에 대한 NK세포의 안정적인 면역학적 시냅스 형성을 저해함을 규명하였습니다. 또한, 암 환자에서 NK세포의 종양 내 침투 정도가 높음에도 불구하고 암 세포의 NogoA 유전자 발현이 높을수록 환자의 생존 예후가 좋지 않음을 확인하여, 치료제 개발을 위한 표적으로써의 가능성을 제시하였습니다.

이번 연구의 성과는 세포골격의 동역학을 조절하여 면역학적 시냅스의 불안정한 형성을 유도함에 따른 NK세포의 살상력을 저해하는 신개념 면역관문의 작동 기전을 규명한 것이며, 이는 활성 신호 차단을 통해 NK세포의 활성을 억제하는 기존 면역관문들의 작동기전과 구별됩니다. 나아가 NK세포의 NgR1이 임상학적으로 암 환자의 좋지 않은 예후에 관여되어 있으므로 NgR1의 기능을 조절하는 치료제 개발의 가능성을 기대하고 있습니다.

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 면역학적 시냅스의 안정성 저해를 통해 NK세포의 살상력을 저해하는 NgR1의 역할


2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

이 연구는 한국생명공학연구원 (KRIBB)의 면역치료제연구센터에서 수행되었습니다. 저희 연구센터는 다양한 면역세포의 기능 규명과 활용 기술 개발 연구를 하고 있습니다. 특히, 저희 김태돈 지도교수님 연구팀은 분자, 세포, 영상, 생물정보 등의 여러 연구분야와의 공동 및 융합 연구를 통해서 NK세포와 T세포의 기초기반 및 항암 면역세포치료제 개발 기술을 연구하고 있습니다. 연구센터에서는 서로의 연구를 알아가고, 더 나은 연구를 하기 위해서 팀 내부와 팀간의 정기 및 상시적인 과학적 토의와 소통을 활발히 하고 있습니다. 박사학위 과정을 수행하였던 대학원은 UST (과학기술연합대학원대학교, University of Science and Technology)의 UST-KRIBB School입니다. UST는 약 30개의 과학기술 정부출연연구기관들과 연계하여 대학원 과정을 운영합니다. 각 연구기관들이 캠퍼스가 되기 때문에 학생들은 연구원으로써 국책 프로젝트에 참여하여 양질의 연구 경험 및 노하우를 전수 받을 수 있습니다. 본 연구는 서울대학교 재료공학부의 도준상 교수님과 김성은 공동저자와 함께 수행 하였습니다. NK세포의 접합능력과 면역학적 시냅스의 안정성을 실시간 영상으로 분석하여, NgR1이 NK세포의 살상력을 저해하는 작동기전을 규명 할 수 있었습니다.


3. 연구 활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

이번 연구에서 부딪혔던 어려움들이 생각납니다. 초반에는 안정적인 실험결과를 얻기가 까다로워서, 혼자 해결 해 보려고 나름의 사투를 벌였습니다. 후반에는 설명 가능한 작동기전을 규명하기 위해서, 몇 달 동안 문헌을 뒤지고 논리를 구성하며 제안을 반복 했습니다. 하지만 혼자만의 생각에 스스로를 가두게 되어, 비슷한 실험 조건과 논리를 맴돌기만 하고 실험결과는 계속 불안정하였고 제 마음도 불안했습니다. 문제는 너무 좁은 틀 안에서의 변화였습니다. 결국 김태돈 지도 교수님과의 논의, 서울대 도준상 교수님과 김성은 공동저자, 주변 연구자들과 함께 나눈 고민으로 과감한 변화와 새로운 시각을 통해 문제를 해결하고, 안정적인 실험결과를 얻을 수 있었습니다. 물론 지치지 않는 시도는 실험 자체를 완벽히 이해하고 만들어 나아가는데 도움이 되었습니다. 하지만 문제를 파악하고 해결하는데 있어서, 과학적인 토의를 자유롭게 나눌 수 있는 연구환경이 결정적으로 더 큰 도움이 되었고, 이를 통해서 짜릿한 성취감과 좋은 동기 부여를 얻을 수 있었습니다.


4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

면역학 연구분야는 다양한 기능을 가진 여러 종류의 면역세포를 더 잘 이해하기 위해서 발굴하고 규명해야 할 기초과학부터 치료제 개발로 질병을 극복하기 위한 응용과학까지 전 주기적인 연구에 접근 할 수 있기 때문에 매력적입니다. 연구의 범위가 넓어지고 깊이가 다양해 지면서, 여러 분야의 논리와 연구기술의 융합이 필요하기 때문에, 이제는 혼자만의 연구로는 많은 것을 표현하기가 어려울 수 있습니다. 개인의 과학적인 시각은 내가 생각하지 못 한 힌트를 얻고 더 나은 해결점을 찾을 수 있을 만큼 다각적입니다. 따라서 동일 분야뿐만 아니라, 다른 연구분야의 선후배, 동료들과의 적극적인 과학적 소통은 현재 또는 미래의 고민거리에 많은 도움이 될 것 입니다.


5. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

이번 연구는 기존의 면역관문들이 다루지 않는 작동 기전을 규명하였으므로, 신규 면역관문 억제제 개발의 가능성이 큽니다. NgR1 억제제 단독 또는 기존 면역관문 억제제들과의 병용요법으로 효과적인 항암 면역치료 효과를 기대할 수 있습니다. 따라서 NgR1의 기능을 차단하는 우수하고 최적화된 효능을 가지는 NgR1 억제제를 개발하여 효과적인 항암 면역치료에 대한 실용화로 실제 환자들에게 사용되어 치료 효능 개선에 기여하고자 합니다.


6. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

본 연구 성과는 여러 분야의 공동 및 융합연구를 통해서 기전을 규명하고 응용을 제시 할 수 있었던 기회로 빛을 발했습니다. 이런 기회를 만들고 나아갈 수 있도록 항상 소통으로 지도하여주신 김태돈 지도교수님께 감사드립니다. 혼자서 전부를 다룰 수 없기에, 항상 인간적으로나 과학적으로 많은 도움을 주신 주변 선후배, 동료 연구자들께 감사드립니다. 한 없는 사랑과 응원으로 마음의 지원을 보내주신 부모님과 동생, 장모님과 처남, 처형가족들에게도 감사드립니다. 그리고 같은 실험실에서 연구하고, 이제는 같은 집에서 함께하며 연구에 집중 할 수 있도록 온전히 마음을 내어준 아내, 윤희에게 깊은 고마움을 표합니다. 겸손하게 길을 닦고 넓혀 나가는 과학자가 되도록 노력하겠습니다.

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                              연구실 식구들과 함께. 2022년 송년회

#NK cell #NgR1 #Immunological synapse
Category: Immunology
등록일 2023-01-17
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