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생명연, 암 발생에 의한 섭식장애 원인 규명했다
의학약학 한국생명공학연구원 (2021-02-18)

 - 암세포에서 분비되는 물질의 ‘식욕조절 호르몬’ 조절 현상 규명
 - 암환자 섭식장애 개선을 통한 암 치료효과 증가 기대

 

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<한국생명공학연구원 유권 박사, 이규선 박사, 고려대학교 염은별 박사>


국내연구진이 암세포에서 특이적으로 분비되는 특정 단백질(Dilp8/INSL3 펩타이드)이 뇌신경세포의 특정 수용체(Lgr)를 통해 식욕조절 호르몬을 조절하는 기전을 발견하여 암 환자에서 나타나는 섭식장애의 원인을 규명하였다. 향후, 특정 단백질(Dilp8/INSL3)에 의한 신호전달체계를 조절할 수 있는 치료제 개발로 연결될 경우, 암환자의 섭식장애 개선을 통해 항암치료 효과를 크게 개선할 수 있을 것으로 기대된다.

한국생명공학연구원(이하 생명연) 질환표적구조연구센터 유권 박사 연구팀과 바이오나노연구센터 이규선 박사 연구팀(교신저자 유권/이규선 박사, 제1저자, 염은별 박사)이 KAIST 서재명 교수팀(공동교신저자, 공동제1저자: 신혜미 연구원), 서울아산병원의 김송철 교수팀(공동교신저자)과 함께 수행한 이번 연구는 과기정통부와 한국연구재단이 지원하는 기초연구사업과 보건복지부 췌장암 타겟 질환 극복 사업으로 수행되었고, Nature 세포생물학지(Nature Cell Biology, IF 20.1) 2월 9일자 온라인 판에 게재되었다.
     (논문명 : Tumor-Derived Dilp8/INSL3 Induces Cancer Anorexia by Regulating Feeding Neuropeptides via Lgr3/8 in the Brain)

암의 진행에 따라서 종양조직과 암세포에서는 다양한 암 분비인자(tumorkine)와 염증유도인자(cytokine)를 분비하여, 정상조직의 기능을 저하시킴으로서, 암환자의 합병증 유도와 생존율 감소에 원인으로 작용하는 것으로 알려져 있다.

암 환자의 대표적 합병증인 암 악액질 증후군(cancer cachexia- anorxia syndrome)은 심각한 섭식장애와 지속적인 체중감소 현상을 동반하며, 암환자 생존율과 항암치료에 악영향을 주는 것으로 알려져 있으나, 암환자 섭식장애의 원인에 대해서는 알려진 바가 없었다.

연구팀은 초파리 암 모델과 RNA 전사체 분석을 통해 암 세포에서 유래된 특정 단백질(Dilp8 펩타이드)의 발현과 분비가 현저하게 증가됨을 확인하였으며, 뇌신경세포의 수용체(Lgr3)를 통해 식욕조절에 관여하는 신경펩타이드 호르몬의 발현을 변화시켜서 초파리 암 모델에서 섭식장애를 유도한다는 사실을 발견하였다.

상기 연구결과를 바탕으로, KAIST 의과학대학원의 서재명 교수팀 은 마우스 암 모델에서도 특정 단백질(Dilp8 펩타이드)과 상동인자인 INSL3이 현저하게 증가되어 섭식장애를 유발하며, 특히 암세포에서 분비되는 단백질(INSL3)을 마우스 뇌에 직접 주입할 경우에 먹이 섭취량과 체중이 감소되는 것을 확인하였다.

또한, 서울아산병원의 김송철 교수팀은 악액질 발생빈도가 가장 높은 췌장암 환자를 대상으로 임상 연관성 연구를 실시한 결과, 섭식장애가 나타난 췌장암 환자에서 해당 단백질(INSL3)의 농도가 높게 나타나는 것을 확인하였다.

이러한 사실은 암 세포에서 분비되는 단백질(INSL3)이 뇌신경계의 식욕 조절에 관여하는 신경세포에 작용하여 암 환자의 식욕을 감소시키는 것으로, 이는 곧 암 분비 물질인 해당 단백질(INSL3)이 암환자 섭식장애를 유도하는 중요한 신호인자로 작용함을 규명한 것이라고 할 수 있다.

연구책임자인 유권 박사는 “동 연구성과는 초파리 실험모델에서 발견한 기초/원천 연구결과를 포유류인 마우스에서 확인하였고, 암 환자 임상연구에서 재확인한 본보기 연구”로 평가하였다.

또한, “새로이 규명된 단백질(INSL3)의 진단과 조절을 통해 암환자의 섭식장애와 섭식장애를 해결할 수 있는 치료 전략이 개발된다면, 암환자의 효율적인 항암치료 보조제로 활용될 수 있을 뿐만 아니라, 일반인 대상으로 섭식조절을 통한 대사 불균형을 해소 할 수 있는 대사질환 치료제 개발에도 새로운 치료전략으로 활용될 수 있을 것”이라며,

 “다양한 신약이 개발되고 있는 항암제 시장과는 다르게, 암환자 악액질 개선을 위한 의학적 수요는 매우 큰 반면, 치료제 개발 사례는 아직까지 전무한 상황으로 암 병용치료에 새로운 신약시장을 개척할 수 있을 것으로 기대된다”고 밝혔다.


연   구   결   과   개   요

□ 연구배경

○ 암 악액질 증후군(cancer cachexia-anorexia)은 지속적인 섭식장애 및 체중감소를 특징으로 하는 암에 의한 대표적인 이차질환으로 근육 및 지방분해의 증가로 인한 근육과 지방조직의 감소, 영양학적 대사 불균형 등을 초래하는 질환이다. 특히, 암 환자에서 나타나는 심각한 섭식장애는 항암지료 및 암 환자 생존율에 악영향을 미치는 대표적인 악액질 증상으로 알려져 있다.
○ 암 악액질은 일반적으로 소화기계 암 환자의 80% 이상에서 동반되는 것으로 알려져 있으며, 암환자에서 나타나는 암 악액질로 유도되는 섭식장애와 체중감소는 전체 암환자의 10-20%의 직접적인 사망 원인으로 알려져 있다. 이러한 사실을 바탕으로, 암환자의 삶의 질을 저하시킬 뿐만 아니라, 항암치료에 걸림돌로 작용하여 암환자의 예후 관리 및 항암 병행치료를 위한 암 악액질의 개선 및 진단의 필요성이 대두되고 있다. 
○ 일반적으로 악액질에 의한 섭식장애는 영양부족이나 굶주림과는 구별되며 아직까지 많은 부분이 알려져 있지 않았고, 악액질 환자에서 섭식장애와 체중감소는 서로 별개의 병인 기전에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다.
○ 암 악액질의 병인 기전으로는 현재까지 암 조직 및 종양에 의해서 과도하게 증가되는 염증성 싸이토카인(inflammatory cytokine)에 의한 정상 조직의 기능 저하가 주요한 원인으로 알려져 있지만, 암 악액질에 동반되는 섭식장애에 대한 발생 기전이 충분히 이해되고 있지 못하여 병인기전이나 진단을 위한 기준이 제시되고 있지 못한 실정이다.

□ 연구내용

○ 연구팀은 초파리 암 모델을 이용하여 암 조직에서 유의적으로 Dilp8 (Drosophila insulin like peptide 8)의 발현 및 분비가 증가됨을 확인하였으며, 암 조직에서 유래된 Dilp8은 뇌신경계에 존재하는 Lgr3 (Leucine-rich repeat G protein coupled receptor 3) 수용체에 결합하여 섭식행동을 조절하는 신경호르몬들의 발현을 조절하여 암 모델에서 나타나는 먹이 섭취량 감소의 원인으로 작용하는 것을 확인하였다. 암 모델의 섭식장애 유도 기전을 대표적인 포유류 동물 모델인 마우스(mouse)에서도 검증하였고, 실제 암환자의 혈액샘플에서도 포유류의 Dilp8 상동인자인 INSL3의 분비가 증가됨을 확인함으로써 암 악액질에 의해 동반되는 섭식장애의 병인 기전을 규명하였다.
○ 연구팀은 기존 암 조직에서 특이적으로 증가한다고 알려진 Dilp8 (포유류 INSL3), Upd2 (포유류 IL-6), ImpL2 (포유류 IGFBP) 중에서, 암 모델에서 유의적으로 나타나는 섭식 억제 효과가 Dilp8의 발현을 억제할 때 회복되는 것으로 확인되어 Dilp8이 암환자에서 나타나는 섭식장애와 연관되어 있음을 예상할 수 있었으며, 일련의 유전학적 연구를 통해서 암 조직 유래 Dilp8이 섭식장애를 일으키는 중요한 물질이라는 것을 발견하였다. 이를 바탕으로 마우스 암 모델 검증을 통해 포유류에 존재하는 INSL3가 초파리의 Dilp8과 유사하게 암세포에서 분비되어 섭식장애를 유도 할수 있음을 확인하였다.
○ 연구팀은 INSL3 펩타이드를 마우스 뇌에 직접 주입하였을 때 섭식행동이 저하되는 것을 확인하였고, 특히 시상하부 유래 포유류 세포주에 INSL3를 직접 처리할 경우, 섭식행동을 증가시키는 신경펩티드 Y (neuropeptide Y)의 발현은 억제하는 반면, 섭식행동을 억제하는 NUCB2 (nucleobindin 2)의 발현은 증가시키는 것을 확인하였다.
○ 연구팀은 암 악액질이 가장 높은 빈도로 발생하는 췌장암 환자 샘플에서 높은 혈중 INSL3 농도를 확인하였고, 췌장암 환자들의 음식 섭취량과 혈중 INSL3 농도가 반비례함을 검증함으로써 췌장암 환자들의 악액질에 의한 섭식장애가 INSL3와 높은 연관성이 있음을 제시하였다. 또한, 식욕저하를 동반하는 암 환자의 샘플에서 INSL3 혈중 농도가 높은 것을 확인하여 INSL3에 의한 식욕억제 효과를 검증하였다.
○ 본 연구에서 INSL3는 시상하부에 위치한 LGR8의 수용체를 통해 섭식조절 신경펩티드의 발현을 조절하여 암환자에서 나타나는 섭식장애를 유발할수 있다는 새로운 병인 기전을 제시하였다. 이러한 사실을 바탕으로, 혈중 INSL3의 농도는 암 악액질의 진단과 더불어 암환자의 섭식 장애를 치료할 수 있는 새로운 분자 타겟으로 활용될 가능성이 높을 것으로 기대된다.

□ 연구성과의 의미

▶ 암 조직에서 분비되는 INSL3를 타겟으로 악액질-섭식장애 진단과 치료 원천기술 개발 연구를 통해 암 환자 항암치료 효능 증대에 활용
○ 현재까지 암 악액질에 동반되는 섭식장애에 대한 병인 기전이 충분히 제시되지 못하고 있는 실정에서, 본 연구에서는 초파리 암 모델을 시작으로 포유류 세포주-마우스 모델- 암환자 혈액샘플까지 교차검증을 통해 INSL3가 섭식장애를 일으키는 원인 물질이라는 것을 발견하였고 새로운 병인 기전을 밝힘으로써 암환자의 섭식 장애를 치료할 수 있는 새로운 분자 타겟으로 활용될 가능성이 높을 것으로 기대된다.

▶ 혈중 INSL3 농도가 암 악액질 분자 진단 마커로 활용될 가능성 제시
○ 현재까지 악액질을 진단하기 위한 분자 마커의 개발은 전무한 실정에서 본 연구에서는 INSL3는 암조직의 성장에 따라 발현 및 분비량이 증가되는 것으로 확인되었으며, 이는 암성 악액질 및 암의 병기 판단을 위한 분자 진단 마커로 활용 가능할 것으로 예상되며 이를 바탕으로 악액질 치료를 위한 치료제 개발의 타겟으로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

▶ INSL3 펩타이드를 이용한 식욕억제제 개발과 새로운 비만-대사질환 치료 전략으로 활용될 가능성 제시
○ INSL3의 식욕억제 효능을 검증하기 위해서 정상 마우스 모델에서 합성된 INSL3 펩타이드를 주입한 후 조사한 결과, 유의적인 먹이 섭취량과 체중 감소 효과를 확인하였으며, 이는 INSL3를 이용한 펩타이드 신약 개발로 연결된다면 섭식과다로 인한 비만-대사질환에 새로운 치료전략으로서 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 실제로 암세포에 분비되는 GDF15는 암환자의 체중감소의 중요한 원인 단백질로 글로벌 제약사에서 GDF15를 이용한 비만 치료제 개발 임상이 진행되고 있다. 


연 구 결 과  문 답

이번 성과 뭐가 다른가

1. 암의 진행과 암환자 사망에 직접적인 원인으로 작용할 수 있는 대표적인 암의 합병증인 암성악액질(식욕부진, 체중감소 등)이 암조직에서 분비되는 INSL3가 직접적인 원인으로 작용함을 규명

어디에 쓸 수 있나

1. 암환자 항암치료 효과를 극대화 시키고 생존율 증가를 위해서는 암환자의 영양공급이 무엇보다 중요하며, 암환자 식욕부진을 해소하는 보조적 항암치료제 신약개발을 통해 의학적 미충족 수요를 해결
2. 특히, INSL3는 식욕억제 효과가 확인되어 암 연구분야 이외의 식욕조절을 통한 비만-대사 치료기술로서로 활용 가능

실용화까지 필요한 시간은

INSL3는 암성악액질 바이오마커로 암의 진행과 예후 관리를 위한 진단기술로 개발이 가능하며, INSL3에 대한 기초연구를 바탕으로 신약후보물질 발굴 임상단계의 시도와 속도에 따라 실용화 소요시간이 결정될 것으로 예상

실용화를 위한 과제는

1. 전임상 및 임상시험이 가능한 INSL3 및 수용체 LGR8에 대한 신약원천기술 개발이 우선적으로 수행되어야 함
2. 악액질을 유도하는 다양한 암종에서 INSL3 연관성을 분석하여 암 치료 보조제 신약 개발 전략이 수립되어야 함

연구를 시작한 계기는

본 연구팀은 뇌신경계 대사생리를 주제로 오랜 연구를 수행하여 왔으며, 특히 섭식조절에 관여하는 펩타이드 신경호르몬의 발굴과 기능 규명에 초점을 맞춰 왔으며, 암환자의 식욕부진과 체중감소 등의 암성 악액질과 대사불균형에 원인에 연관된 펩타이드 호르몬 발굴과 섭식장애 연관성에 대한 연구 수행을 시작하였음  

에피소드가 있다면

암환자의 식욕부진과 체중감소는 당연한 암의 합병증으로 여겨지는 반면, 그 원인에 대한 관심은 비교적 적고, 알려진 바가 많이 없는 분야로, 원인 규명을 위해 본 연구는 대표적인 기초 분자유전학 모델인 초파리에서 빠른 유전자 탐색을 시작으로 하여, 마우스 및 임상으로 연결되는 협력연구팀의 본보기적 연구 성과로 사료되며, 초파리 Dilp8의 새로운 기능이 포유류 상동인자 INSL3가 마우스, 임상연구에서 동일한 기능을 가지는 것으로 규명되어 의미 있는 연구 성과로서 인정을 받을 수 있었음. 

꼭 이루고 싶은 목표는

INSL3 신호전달체계 조절이 가능한 암환자 식욕부진 개선 치료전략의 성공적인 개발을 통해 항암치료의 치료 효과를 극대화하여 암의 완치율과 의료비용 감소에 기여하고 싶음

신진연구자를 위한 한마디

항암제 개발과 같은 주요 연구 분야에 비해, 악액질, 암대사질환 분야는 상대적으로 관심이 적은 분야이나, 다양한 아이디어와 실험 방법의 개발을 통한 접근으로 미개척 분야에 대한 새로운 연구 성과를 창출할 수 있어, 유행되는 연구분야 이외의 분야에도 신진연구자들의 큰 관심과 노력이 필요할 것으로 사료됨

 

 암 발생에 의한 섭식장애 발병 기전 모델

그림 1. 암 발생에 의한 섭식장애 발병 기전 모델

초파리 암 모델에서 Dilp8 발현 증가

그림 2. (A) 초파리 암 모델에서 Dilp8 발현 증가, (B) 초파리 암모델의 섭식장애와 Dilp8 억제 시 개선 효과 

 

마우스 암 모델에서 INSL3 증가

그림 3. (A) 마우스 암 모델에서 INSL3 증가, (B) INSL3 주입에 의한 마우스 섭식 억제 효능 

췌장암 환자에서 INSL3 증가

그림 4. (A) 췌장암 환자에서 INSL3 증가 (그래프, 조직염색) (B) 췌장암 환자에서 INSL3와 섭식장애 관계

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