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별 모양의 면역세포 활용하여 차세대 항암치료 물질 개발
의학약학 광주과학기술원 (2021-04-01)

지스트(광주과학기술원) 생명과학부 전창덕 교수 연구팀은 별 모양의 면역세포인 수지상 세포*를 활용하여 체내 면역반응을 활성화시켜 질병을 치료하는 차세대 항암 면역세포치료** 물질을 개발했다.

본 연구는 기존의 바이러스를 이용한 생체인자 도입이 가지는 고비용, 도입 효율 등의 단점들을 극복하고 생체인자를 약제화 하여 손쉽게 세포에 도입할 수 있으며, 면역기능이 떨어져있는 암환자의 수지상 세포에 즉각적으로 처리해 항암치료의 효과를 배가시키는 약제로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.  
  * 수지상 세포: 포유동물 면역계에서 외부 침입자의 정보를 T세포에 전달하여 T 세포의 공격력을 높여주는 세포이다.
  ** 항암 면역세포치료: 수지상세포(dendritic cell), 자연살해세포(natural killer cell), T세포 등을 이용해 체내 면역반응을 활성화시켜 낮아진 면역기능을 강화해 우리 몸의 자연치유력을 높이는 방법으로 암 저항력의 중심인 면역세포를 채취해 강력하게 배양, 활성화시킨 후 다시 체내에 되돌려 암을 공격하는 치료법이다.

외부 침입자(항원, antigen)가 신체에 유입되거나 암세포가 생장하게 되면 수지상 세포가 항원 또는 암세포를 포획하고 면역세포가 잘 인식할 수 있게 해주는 일련의 과정을 거쳐 림프기관으로 이동해 면역 T세포에게 항원을 전달하게 된다.

이때 수지상 세포의 이동성과 면역 T세포와의 결합(면역시냅스형성)은 액틴세포골격근(actin cytoskeleton)에 의해 조절되는데, 이러한 액틴이 세포의 뼈와 같은 역할을 수행해 세포를 끊임없이 움직이게 하고 면역반응을 조절하므로 매우 중요한 구성요소라 할 수 있다.

연구팀은 수년간 이러한 액틴의 기능을 조절하는 단백질인 ‘Transgelin-2’에 대한 연구를 통해 다양한 면역세포의 활성뿐 아니라 세포의 이동성에도 관여함을 규명해 왔다.

본 연구팀은 액틴 조절 단백질인 Transgelin-2가 결핍된 수지상 세포의 경우, 2차 림프기관으로 이동하지 못하고 정상적으로 면역세포의 활성과 생장을 유도하지 못해 면역반응을 일으키지 못함을 증명함으로써 수지상 세포의 정상적인 기능유지에 Transgelin-2의 발현이 필수불가결한 요소임을 이번 연구를 통해 새롭게 밝혔다.

전창덕 교수 연구팀은 이러한 기초학문적 기전연구를 바탕으로 세포내로 도입가능하고 세포내에서 안정적으로 유지될 수 있는 Transgelin-2 재조합 단백질을 제작하였고, 이를 Transgelin-2가 결핍된 수지상세포에 처리하여 Transgelin-2를 재발현시켜 비정상적인 수지상 세포의 기능을 회복하는데 성공했다. 

본 연구팀은 정상 수지상 세포를 실험쥐에 미리 주입하여 면역활성 환경을 조성한 후 종양을 유도하였을 시 종양크기가 대조군 대비 50% 이상 감소함을 보여 종양의 형성이 효과적으로 억제됨을 증명하였다.

전창덕 교수는 “수지상 세포를 이용한 치료 연구에 있어 세포내 주요기능을 하는 내부물질을 통해 항암증진의 효과를 보인 첫 사례라는 점에서 본 연구 성과의 의미가 크다” 면서, “현재 진행 중인 면역관문억제 단백질을 수송하는 세포소낭과의 병용치료법을 개발하여 차세대 수지상세포 기반의 백신 항암전략을 수립하겠다”고 말했다.

지스트 전창덕 교수팀이 수행한 이번 연구는 한국연구재단의 창의연구와 국립암센터 주관 보건복지부의 국가 연구개발프로그램, 지스트의 연구비 지원을 받아 수행되었으며, 종양면역학분야 상위 3% 논문인 ‘Journal of Hematology & Oncology’에 2021년 3월 17일 온라인 게재되었다.  


논문의 주요 내용

1. 논문명, 저자정보
 - 저널명 : Journal of Hematology & Oncology (IF 11.059 2020년 기준)
 - 논문명 : Cell-permeable transgelin-2 as a potent therapeutic for dendritic cell-based cancer immunotherapy
 - 저자 정보 : 김혜란 (제1저자, 생명과학부 박사후연구원), 박정수 (제1저자, 생명과학부, 박사과정생) 전창덕 교수 (교신저자, 생명과학부)

 

Transgelin-2가 결핍된 실험쥐의 종양제어능 약화 검정

(가) Transgelin-2가 결핍된 실험쥐의 종양제어능 약화 검정

재조합 Transgelin-2의 수지상 세포 기능강화를 통한 항암능력 획득

(나) 재조합 Transgelin-2의 수지상 세포 기능강화를 통한 항암능력 획득

[그림1] (가) Transgelin-2 단백질이 결핍된 실험쥐 (KO)에 종양을 유도하였을 시 정상적인 면역반응을 유도하지 못하고 종양이 비대해짐을 확인하였다. 따라서 종양에 의한 실험쥐의 생존기간이 현저히 감소함을 보여주었고 이는 수지상 세포에 의한 정상적인 면역반응을 유도하는 데 있어 Transgelin-2 단백질의 중요성을 보여주는 것이다. (나) 전창덕 교수 연구팀에서 개발한 재조합 Transgelin-2 단백질 (dU-TG2P)을 처리한 정상 수지상 세포를 실험쥐에 주입한 후 종양을 유발하였다. 단백질이 도입된 그룹에서 종양생장이 현저히 억제됨을 보여주었다.

Transgelin-2 재조합 단백질을 이용한 차세대 항암면역세포치료술 개발 전략도

[그림2] Transgelin-2 재조합 단백질을 이용한 차세대 항암면역세포치료술 개발 전략도
세포내로 도입된 transgelin-2 단백질은 일시적인 transgelin-2의 세포내 발현양을 증가시켜 F-actin 중합에 도움을 주고 수지상 세포의 크기, 세포부착성, 세포이동성 등을 조절하여 T 세포의 활성 및 면역반응을 증가시킨다. 또한 재조합 단백질은 세포입장에서는 외부물질이기 때문에 일부는 proteasome 경로로 분해되고 일부 단백질은 수지상 세포의 주요기능인 항원처리과정을 거쳐 주조직복합체 (MHC I)에 표현되게 된다. 이때 짧게 잘린 Transgelin-2 펩타이드 조각에 대한 여러 CD8 T 세포 클론이 형성되고 암세포에서 많이 발현하는 Transgelin-2에 대해 항원 특이적으로 공격하여 암세포를 죽일 수 있다. 또한 수지상 세포 표면의 CD1d에 결합하는 alpha-galactocyl ceramide를 인식하여 NKT 세포가 활성화되고 이는 Th1, Th2 면역반응 및 자연살해 (NK) 세포 반응을 유도하므로 차세대 항암 면역세포치료술의 새 지평을 열 것으로 기대된다.  

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