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웹진 Vol.24, No.8 (2022년 8월) 발간
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의료 로봇분야의 Game Changer 등장. 몸 속에서 세포 및 약물 전달 후 분해되어 사라지는 마이크로 로봇 대량 제작법 개발
생명과학 DGIST (2022-08-02)

DGIST 로봇및기계전자공학과 최홍수 교수팀은 가톨릭대학교 서울 성모병원 김성원 교수팀, 스위스취리히연방공대 (ETH Zurich) 브래들리 넬슨 (Bradley J. Nelson) 교수팀과 공동연구를 통해 체내에서 분해 가능한 마이크로로봇을 분당 100개 이상 제작하는 기술을 개발하였다. 

최소 침습적 표적 정밀 치료를 목표로 하는 마이크로로봇은 다양한 방법으로 제작이 가능하지만, 그 중 두 개의 레이저를 합성수지에서 교차시켜 중합반응을 일으키는 방식인 이광자 중합(Two-photon polymerization)이라는 초미세 3D 프린팅 기술이 가장 많이 사용되고 있다. 해당 기술을 통해서는 나노미터 단위의 정밀도를 가진 구조체를 만들 수 있으나, 3D 프린팅으로 구현된 화소인 Voxel을 하나하나 경화시켜야하기 때문에, 하나의 마이크로로봇을 만드는데 오랜 시간이 소요된다는 단점이 있다. 또한, 로봇 내부에 포함되어 있는 자성나노입자가 이광자 중합 과정에서 빛이 지나가는 경로를 막을 수 있기 때문에, 높은 농도의 자성나노입자를 사용할 시 공정 결과가 균일하지 못할 가능성이 높다는 문제점도 가지고 있다.

DGIST 최홍수 교수 연구팀은 기존 마이크로로봇 제작 방법의 한계를 극복하기 위하여, 생분해성 재료이며, 빛에 의해 경화가 가능한 물질인 Gelatin methacrylate와 자성나노입자의 혼합물을 미세 유체 칩 내부에 흘려보내어 마이크로로봇을 분당 100여개 이상의 높은 속도로 제작할 수 있는 방법을 개발했다. 이는 기존의 마이크로로봇 제작 방법인 이광자 중합을 이용했을 때 보다 10,000배 이상 빠른 속도이다.

그리고 해당 기술로 제작된 마이크로로봇을 사람의 코에서 채취한 줄기세포 (human nasal turbinated stem cells)와 함께 배양하여 마이크로로봇 표면에 줄기세포가 부착되도록 유도했다. 이러한 과정으로 내부에는 자성나노입자가 포함되어 있고, 외부 표면에는 줄기세포가 부착된 줄기세포 담지 마이크로로봇을 제작하였다. 로봇은 내부에 포함된 자성나노입자가 외부 자기장(자석, 전자기장 등)에 반응하여 이동하며, 원하는 위치로 이동하게 할 수 있다.

기존 줄기세포 치료법의 경우 세포의 선택적인 전달이 어려웠으나, 줄기세포 담지 마이크로로봇은 전자기장 제어 시스템으로부터 발생하는 자기장을 실시간으로 제어하여 원하는 위치로 이동하는 것이 가능하다. 연구팀은 줄기세포 담지 마이크로로봇이 미로 형태의 마이크로 채널을 통과하여 목표 지점에 도달하는 것이 가능한지 실험을 진행하였으며, 그 결과 연구팀이 원하는 위치로 이동시킬 수 있음을 확인했다.

또한 줄기세포가 부착된 마이크로로봇을 분해효소와 함께 배양하여 로봇의 분해성을 평가했다. 배양 6시간 후, 마이크로로봇이 완전히 분해되었고, 로봇 내부에 들어있던 자성나노입자는 자기장 제어 시스템으로부터 발생한 자기장에 의해 수거되었다. 줄기세포는 마이크로로봇이 녹은 위치에서 증식되었다. 이후, 줄기세포가 정상 분화함을 확인하기 위하여 신경 세포로 분화가 되도록 유도하였고, 약 21일 후 신경세포로 분화 하는 것을 확인하였다. 본 실험을 통해 마이크로로봇을 이용하여 원하는 위치로 줄기세포를 전달하는 것이 가능하며, 전달된 줄기세포는 증식과 분화를 보여주어 표적 정밀 치료제로의 역할을 할 수 있음을 검증하였다.
  
나아가 연구팀은 마이크로 로봇이 전달한 줄기세포가 정상적으로 전기적, 생리적 특성을 나타내는지 확인하였다. 이번 연구의 최종목표는 기존 신경세포 간의 연결이 끊긴 상태에서 로봇이 전달한 줄기세포가 가교역할을 정상적으로 수행하는 것인데, 이를 확인하기 위해 전기적 신호를 안정적으로 발산하는 쥐 태아로부터 추출된 해마 신경 세포를 활용하였다. 해당 세포를 마이크로 로봇의 표면에 부착하고, 마이크로 사이즈의 전극 칩 위에서 배양을 진행하였으며, 28일이 지나서 해마 신경 세포로부터 전기 신호가 발생하는 것을 관찰하게 되었다. 이를 통해 마이크로 로봇이 신경세포 전달체로서의 역할을 제대로 수행할 수 있음을 최종적으로 검증하였다.

DGIST 최홍수 교수는 “마이크로로봇의 대량 제작, 전자기장에 의한 정밀 구동, 줄기 세포 전달 및 분화 등 본 연구를 통해 개발된 기술이 향후 표적 정밀 치료의 효율을 획기적으로 높일 수 있을 것으로 기대하고 있다.”고 밝혔다.

한편, 이번 연구 결과는 세계적인 국제 과학 학술지 ‘스몰 (Small, 종합 분야 상위 7.10%)’에 6월 23일 게재됐으며 과학난제도전협력지원단, 한국연구재단 및 과학기술정보통신부의 지원으로 수행됐다.
 

연 구 결 과 개 요

A Biodegradable magnetic microrobot based on gelatin methacrylate for precise delivery of stem cells with mass production capability
Seungmin Noh, Sungwoong Jeon, Eunhee Kim, Untaek Oh, Danbi Park, Sun Hwa Park, Sung Won Kim, Salvador Pane, Bradley J. Nelson, Jin-young Kim, Hongsoo Choi
(Small, 2022, 2107888, 23 June, 2022) 

 줄기세포 치료는 손상된 부위에서 특정 세포로 분화하여 손실된 기능을 회복할 수 있지만, 기존의 줄기세포 전달 방법인 정맥 주사, 수술적 이식은 감염, 줄기세포의 다른 부위로의 이동, 낮은 전달 효율 등의 문제점이 존재하였다. 이를 해결하기 위하여 마이크로로봇을 이용한 세포 전달 연구가 많이 이루어졌으며, 현재까지는 이광자 중합이라는 제작 방법을 통해 많은 마이크로로봇들이 제작되었다. 그러나 이광자 중합법은 낮은 제작 효율로 인해 많은 수의 마이크로로봇을 만들기 어려웠으며, 내부에 포함된 자성나노입자가 빛의 경로를 가로막아 자성 나노입자의 양이 제한적이었고, 이러한 이유로 로봇의 낮은 추진력을 높이기 어려웠다. 본 연구에서는 이러한 문제점을 해결하기 위해 미세 유체 칩을 이용하여 마이크로로봇의 제작 효율을 획기적으로 향상시켰으며, 로봇 내부에 포함된 자성나노입자의 농도 또한 증가시켰다. 개발한 마이크로로봇의 표면에는 사람 코 유래 줄기세포를 부착하여 줄기세포 전달체의 역할을 할 수 있도록 하고, 표적 부위로 이동한 후 효소에 의해 마이크로로봇이 녹아내리는 동시에 줄기세포가 선택적으로 전달될 수 있는 것을 확인하였다. 이렇게 전달된 줄기세포는 표적 부위에서 증식과 신경세포로의 분화를 보여줌으로써 마이크로로봇의 세포 전달체로서의 가능성을 보였다. 마지막으로 쥐 태아로부터 추출한 해마 세포를 같은 방법으로 로봇 표면에 부착하여 미세 전극 칩 (microelectode array)상에 배양하여 전기생리학적 신호를 측정하여 마이크로로봇이 세포의 특성에 영향을 주지 않는다는 것을 보였다. 본 연구에서 개발된 생분해성 마이크로로봇은 표적 정밀 줄기세포 치료에 적용될 수 있을 것으로 기대한다. 
 

연 구 결 과 문 답

이번 성과 무엇이 다른가

대표적인 줄기세포 치료 방법은 정맥주사, 수술적 이식 등이 있으나, 이는 낮은 전달 효율, 줄기세포의 이동, 감염 등의 문제가 있다. 이를 해결하기 위한 방법 중 하나로 마이크로로봇 연구가 시작되었으며, 원하는 부위에 세포를 전달할 수 있는 자기장 구동을 통한 세포 전달 마이크로로봇 연구가 본 연구진에 의해 세계 최초로 보고했다. (Kim et al., Advanced Materials, 2013). 이후에도 추가적으로 줄기세포 전달을 위한 나선형, 구형 마이크로로봇을 개발하고, 다양한 세포로의 분화를 보여주었다. (Jeon et al., Science Robotics, 2019)
이전 연구들에서는 세포 전달을 위한 자기장 구동 마이크로로봇의 개념을 처음으로 증명하는 연구로 가능성을 평가하고, 전달하는 세포가 정상적인 기능을 하는지에 초점을 맞추어 연구를 진행하였다. 그러나 기존 로봇들은 하나의 마이크로로봇을 제작하는데 수십 분 ~ 수 시간이 소요 된다는 점에서 실제로 임상에 적용하기에 어려움이 있다. 이번 연구는 이전 연구의 후속 연구로써 마이크로로봇의 재료를 생분해 가능한 물질인 Gelatin methacrylate (이하 GelMA)를 이용하여 제작하고, 로봇 제작 효율을 획기적으로 증가시키는 연구이다. 연구팀은 체내 분해 가능한 구형의 마이크로로봇을 분당 100여개 이상 제작하여 기존 제작 방법에 비해 1만배 빠른 제작 속도를 보여주었다. 마이크로로봇 위에 부착된 세포의 증식과 신경세포로의 분화를 통해 제작한 마이크로로봇의 줄기세포 전달체로서의 유효성 및 안전성을 평가하였다. 마이크로로봇 연구 자체가 추후 긴 시간동안 충분한 연구가 진행되어야 하지만, 본 연구를 통해 제작 효율을 획기적으로 향상시킴으로써 실제 임상으로의 적용에 한 걸음 가까이 다가갈 수 있을 것으로 기대한다.

어디에 쓸 수 있나

연구팀이 개발한 체내 분해 가능한 자성 마이크로로봇은 본 연구에서 줄기세포를 전달하기 위해 이용되었다. 이러한 로봇을 이용하여, 무릎, 뇌, 간 등 손이나 수술 도구로 세포를 전달하기 어려운 부위로 세포를 정밀하게 전달하는데 이용될 수 있을 것으로 기대한다. 이 외에도 제작 과정 중에 마이크로로봇 내부에 약물을 함께 넣어 제작하여 항암제 등 약물 전달체로서의 역할도 할 수 있을 것으로 기대한다. 

실용화까지 필요한 시간은

본 연구뿐만 아니라 마이크로로봇 연구 분야 자체가 시작한 지 오랜 시간이 지나지 않았고, 의료용 마이크로로봇의 실용화는 인체로의 적용을 의미하기 때문에, 단기간에 실용화가 이루어질 것으로 어려울 것으로 생각된다. 다만 최근 제정된 첨단재생바이오법과 같이 첨단재생의료 관련 임상 연구 허가 등 제도적인 지원이 있을 경우, 그 시기를 앞당길 수 있을 것으로 생각한다.

실용화를 위한 과제는 

마이크로로봇의 실용화를 위해서는 자기장 제어 시스템, 실시간 이미징 시스템, 치료제 전달 마이크로로봇 등의 연구가 동반되어야 한다. 자기장 제어 시스템과 치료제 전달 마이크로로봇은 동물실험에서 사용될 수 있을 정도로 많은 연구가 진행되었지만, 체내에 있는 나노-마이크로 사이즈의 로봇의 위치를 정확하게 파악하는 것은 더 많은 연구가 필요하다. 최근에 체내의 마이크로로봇의 위치를 이미징 하는 연구들이 진행되고 있으나, 임상을 위해 실용화 할 정도로 기술의 고도화는 이루어지지 않았다고 생각한다. 
 추가로, 기술의 고도화 및 상용화를 위해서는 기술 개발 및 임상시험 등이 필요한데 이는 정부부처의 적극적인 지원을 통해 많은 도움을 받을 수 있을 것으로 기대한다.

연구를 시작한 계기는

연구팀은 2011년부터 최소 침습적으로 표적 부위까지 세포를 정밀하게 전달할 수 있는 마이크로로봇의 개발을 목표로 관련 연구를 시작했다. 광범위한 노출과 침습적인 기존 줄기세포 전달의 한계를 극복하기 위해 외부 자기장에 의해 표적 부위로 세포를 전달할 수 있는 마이크로로봇을 개발하였으며, 2013년에 첫 원천연구 결과 보고 (Kim et al., Advanced Materials, 2013, 표지논문)를 시작으로 다양한 형태의 마이크로로봇을 통한 세포 전달 연구를 통해 기술의 고도화를 이루고 있다. (Lee et al., Advanced Healthcare Materials, 2020 / Jeon et al., Science Robotics, 2019) 

어떤 의미가 있는가

연구팀이 개발한 마이크로로봇 제작 방법 및 줄기세포 전달 방법은 체내에서 분해 가능한 물질을 이용하고, 기존의 낮은 효율로 제작되었던 마이크로로봇의 제작 효율을 획기적으로 증가시켰다는 점에서 의미가 있다. 또한 쉽게 제작할 수 있는 미세 유체 칩을 이용하여 마이크로로봇을 제작하였기에, 신진 연구자들의 마이크로로봇 연구로의 진입 장벽 또한 낮추었다고 볼 수 있다.

꼭 이루고 싶은 목표는

본 연구에서는 마이크로로봇에 부착된 세포의 표적 부위로의 정밀 전달을 검증하였고, 증식, 분화 등의 세포의 고유한 특성이 변하지 않는다는 것 또한 보여주었다. 추가적인 연구를 통해 마이크로로봇을 이용한 동물 실험을 진행하여 마이크로로봇을 이용한 관절, 뇌 등의 병변에서의 치료 효과가 있다는 것을 보여주고자 한다. 궁극적으로, 본 연구 결과가 아니더라도 무릎 질환, 뇌 질환 등 실제 줄기세포 치료에서 쓰일 수 있을 만큼 효과적인 마이크로로봇을 개발할 수 있기를 기대한다.

 

의료 로봇분야의 Game Changer 등장. 몸 속에서 세포 및 약물 전달 후 분해되어 사라지는 마이크로 로봇 대량 제작법 개발


 

의료 로봇분야의 Game Changer 등장. 몸 속에서 세포 및 약물 전달 후 분해되어 사라지는 마이크로 로봇 대량 제작법 개발


 

의료 로봇분야의 Game Changer 등장. 몸 속에서 세포 및 약물 전달 후 분해되어 사라지는 마이크로 로봇 대량 제작법 개발


 

의료 로봇분야의 Game Changer 등장. 몸 속에서 세포 및 약물 전달 후 분해되어 사라지는 마이크로 로봇 대량 제작법 개발

 

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