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우수한 항암효과를 가진 새로운 자연살해(Natural Killer) 세포치료제 개발
의학약학 DGIST (2023-05-24)

DGIST(총장 국양) 뉴바이올로지학과 김민석 교수팀이 ㈜씨티셀즈와 공동연구를 통해 자가 활성이 가능한 자연살해(Natural Killer, 이하 ‘NK’) 세포치료제 개발에 성공했다. 이번에 개발된 NK 치료제는 기존 치료제가 가진 생체 내 짧은 생존 기간과 낮은 활성도에 대한 문제를 극복한 기술이다. 향후 해당 기술 활용으로 다양한 암종 치료가 가능할 것으로 기대하고 있다.
 

DGIST 김민석 교수

<DGIST 김민석 교수>


암 질환은 세계적으로 발병률이 증가하고 있는 사망률 1위인 질환으로 환자의 고통과 비용 부담 등 다양한 사회적 문제를 야기하고 있다. 최근 키메릭 항원 수용체가 성공적으로 시장에 진출하면서, 기존 항암제와 달리 부작용이 적고 치료 효과가 좋은 ‘면역 세포치료제’에 대한 관심이 크게 증가하고 있으나, 여러 한계점이 발견되어 아직까지 활용이 어려운 상황이다.

이에 김민석 교수팀은 NK 세포를 활용한 새로운 치료제를 개발했다. 기존에는 NK 세포 활성과 지속성을 유지하기 위해 대부분 외부에서 사이토카인을 주입했는데, 이때 주입된 사이토카인이 다른 면역세포들에 영향을 주어 NK 세포의 기능이 떨어지거나 여러 부작용이 생기는 문제가 있었다. 

김민석 교수팀은 이러한 문제를 해결하기 위해 자가 활성이 가능한 Membrane Bound Protein (이하 ‘MBP’) NK 세포를 제작했다. 세포막에 생존과 활성에 필요한 사이토카인을 부착하여 체내생존율을 높이고 스스로 활성을 유지하도록 해서 기존 NK 세포치료제의 문제점을 극복했다. 또한 개발된 치료제에서 Perforin과 같은 세포용해 단백질 분비가 증가하고, 항종양 효과가 증대됨은 물론 전임상 실험을 통해 항암 효능이 향상됐음을 확인했다.

DGIST 뉴바이올로지학과 김민석 교수는 “기존 NK 세포치료제의 한계를 보완하는 MBP NK 기술은 자가활성과 생존률을 높이면서 부작용을 최소화할 수 있는 새로운 접근법이라는 점에서 큰 의미가 있다”며 “특히 고형 종양에서 우수한 침투력을 보인 만큼 향후 다양한 고형암에 적용될 수 있는 플랫폼 기술로 확장될 수 있기를 기대한다.”고 밝혔다.

한편, 이번 연구는 한국연구재단의 바이오의료기술개발사업과 한국보건산업진흥원의 보건의료기술연구개발사업 과제를 통해 수행했다. 연구결과는 의학분야 우수 저널인 Theranostics 에 4월 표지 논문으로 게재됐다.


연 구 결 과 개 요

Cytokine engineered NK-92 therapy to improve persistence and anti-tumor activity

Hyun Young Shin, Seil Jang, Hyeong Jung Woo, Jae-Hee Chung, Woon-Hae Kim, Dongoh Kim, Minju Kang, Yujin Lim, Omer Habib, Jungmin Lee, Sohae Yang, Dae Hee Lee, Minseok S. Kim

(Theranostics, 13(5):1506-1519, 2023) 

자연 살해(NK) 세포는 강력한 항종양 능력과 동종이계 적용의 안전성으로 인해 암 면역 요법에서 매력적인 세포 공급원이다. 그러나 NK 세포 치료의 임상 결과는 사이토카인이 결핍된 종양 미세 환경에서 낮은 지속성과 활성 손실로 인해 제한적이었다. NK 세포의 활성을 자극하기 위한 인터루킨-2 (IL-2)의 외인성 투여는 사이토카인 소모 및 다른 면역 세포의 활성화로 인해 효능과 안전성 모두 부정적인 영향을 초래하였다. 이러한 단점을 극복하기 위해 IL-2 보충 없이 자가활성을 유도할 수 있도록 NK-92 세포의 표면에 IL-2를 발현하는 새로운 MBP(membrane-bound protein) 기술을 개발하여 MBP NK 세포를 개발하였다. 그 결과, MBP NK 세포는 IL-2 결핍 조건에서도 개선된 증식을 나타냈을 뿐만 아니라 세포용해 단백질의 분비가 크게 향상되어 in vitro 및 in vivo 모두에서 항종양 활성이 강화되었음을 확인할 수 있었다. 또한, spheroid 고형 종양 모델을 사용한 실험에서 MBP NK 세포의 경우 침투력이 향상되어 더 낮은 effector 대 target 비율로도 효율적인 항종양 효과를 확인할 수 있었다. 뿐만 아니라 마우스 종양 모델에서도 MBP NK가 더욱 오랫동안 생체 내 유지가 되는 것을 확인했을 뿐만 아니라 높은 항암 효과를 보였다. 이러한 결과는 MBP 기술이 NK-92 세포 engineering에 좋은 플랫폼이 되어 항종양 활동을 증가시키고 잠재적인 부작용을 줄여 임상 적용에서 더 높은 therapeutic index를 제공할 수 있음을 시사한다.


연 구 결 과 문 답

이번 성과 무엇이 다른가

기존의 NK 세포치료제는 생체 내 유지가 길지 못하다는 점과 종양미세환경 내에서 활성이 떨어져 항암효과가 저해되는 문제가 있었으나 외부에서 주입되는 사이토카인은 주변 면역세포도 함께 활성화시켜 부작용이 존재하였음. 본 연구에서는 자가 활성이 가능하도록 세포막에 사이토카인을 부착, 생체 내 증식과 활성도 유지가 모두 가능하도록 하였음

어디에 쓸 수 있나

MBP 기술의 경우 본 연구에 활용한 NK세포는 물론, T 세포 등 다른 면역세포에도 활용이 가능하며, 제작된 MBP NK 세포는 면역항암세포치료제로 활용할 수 있음 

실용화까지 필요한 시간과 과제는

치료제로서 상용화하기 위해서는 독성평가 등 비임상 시험이 추가로 필요하며, 대량생산에 대한 부분도 준비가 필요함

연구를 시작한 계기는 

암에 대한 연구를 지속해오면서 항암제의 새로운 패러다임인 면역세포치료제에 관심을 갖게 되었고, 새로운 치료제 개발의 목표를 갖게 되었음

어떤 의미가 있는가

CAR-T의 경우 이미 시장에 진출하여 좋은 성과도 보였지만 한계가 여실히 드러나기도 하였음. NK 세포의 경우 범용적인 부분에서 장점이 있지만, 생체 유지가 어렵고 활성이 떨어지는 문제가 있었는데 이 부분에 집중하여 새로운 세포치료제를 선보였음. 특히 아직까지 면역세포치료제에서 고형암에서의 효과를 보여주기가 어려웠는데, 침투력이 향상된 세포치료제를 통해 좋은 항암효과를 얻었다는 것에 큰 의미가 있음

꼭 이루고 싶은 목표는

본 연구를 통해 개발된 MBP NK를 적합한 적응증에 맞게 실제 임상에 활용할 수 있는 항암세포치료제로서 개발을 지속하는 것이 목표임

 

MBP NK의 모식도

[그림 1] MBP NK의 모식도
NK세포의 세포막에 사이토카인을 부착, 다른 면역세포에 영향을 줄 수 있는 사이토카인 외부 주입이 없이도 자가활성이 가능하도록 함

 

Spheroid 종양 모델 활용한 침투력과 세포 독성 비교

[그림 2] Spheroid 종양 모델 활용한 침투력과 세포 독성 비교
A. spheroid 종양 모델을 제작, NK/MBP NK 세포와 각각 공배양하며 시간에 따라 침투하는 정도를 공초점 현미경으로 확인함 B. 24시간 후 침투한 NK 세포를 비교를 통해 MBP NK의 우수한 침투력 확인함 C. 48시간 후 이미지로 MBP NK의 경우 대조군 보다 spheroid 내로 침투한 NK 세포가 유의미하게 증대되었음을 확인함 D. 형광 분석을 통하여 spheroid를 구성한 암세포가 MBP NK와 공배양 시 현저하게 사멸되었음을 확인함

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