2011년 여보이, 2014년 키트루다와 옵디보가 악성 흑색종 치료제로 FDA 승인을 받은 이후 면역항암제의 임상개발 데이터가 봇물처럼 쏟아져 나오며 바야흐로 암의 치료는 면역항암제의 시대를 맞게 되었다.

현재 미국 FDA가 승인한 면역항암제는 ①PD-L/1 표적으로 하는 항암제 7개(카투루다, 옵디보, 데센트맄, 임핀지, 바벤시오, 립타요, 젬펄리) ②CTLA-4 표적 항암제 1개(여보이) ③LAG3 표적 항암제(옵듀알락) 1개로 12년에 걸쳐 무려 9개가 치료제로 쓰이게 되었다. 각 항암제는 1~20개 이상의 적응증을 가지고 있는데, 신속한 개발이 이루어져 항암제 개발 역사상 가장 풍성하다.

뿐만 아니라 지금도 이들 승인 항암제와 병용 임상시험이 5000개 가까이 진행되고 있어 앞으로 5년 안에 수많은 새로운 항암제 또는 치료 방법이 나올 것으로 예측된다.

초기 면역항암제가 개발될 당시에는 기존 항암제 치료에 저항성 또는 불응성인 말기 암환자에서 단독요법으로 개발되었으며, 반응이 있는 환자에서는 반응기간과 생존기간을 놀랄 만큼 개선시켜 신선한 충격을 가져다 주었다. 그 후 면역항암제에 대한 반응이 좋을 환자들을 찾기 위한 바이오마커를 찾게 되었고 곧 암세포의 PD-L1 단백질 발현이 있는 환자, 그리고 암세포의 돌연 변이 수준이 높은 환자에서 반응이 좋음을 알게 되었다.

또한, 많은 임상시험을 통해 여러 암종에서 세포독성 항암제 및 신생혈관생성을 억제하는 약물을 병용할 경우 반응률과 반응기간, 그리고 생존 기간이 현저히 증가함을 알게 되었다. 반면, 면역항암제에 초기부터 반응하지 않거나 반응 후 저항성이 생겨 더 이상 반응하지 않게 되는 환자들에 대한 치료가 새로운 의학적 미충족 요구로 대두되게 되었다.

한편 면역항암제를 사용하는 경우 정상 조직에 대한 면역 반응으로 인해 여러가지 부작용이 발생하여 간질성 폐렴, 대장염, 내분비계 독성, 피부 독성, 심장독성, 신경계 독성들이 관찰되었다.

또한 면역 기능이 항진되어 생기는 부작용은 잘 관리하면 반 정도의 환자에서 약을 유지할 수 있으나 반 정도의 환자에서는 약을 중단해야 할 만큼 임상적인 문제를 일으킨다. 흥미로운 사실은 면역 반응으로 인한 부작용과 항암효과가 비례하는 경우들이 관찰되었다는 것이다.

1. 병용요법

PD-L/1 항체 항암제의 작용 기전은 암세포 표면의 PD-L1 단백질과 T-세포 위의 PD-1 수용체의 결합으로 T-세포 기능이 소진된 것을 항체치료를 통해 결합을 떨어지게 또는 결합할 수 없도록 해 T-세포 기능을 회복시킴으로써 암세포를 죽이도록 하는 것이다. 이 때 세포 독성 항암제, 그리고 신생혈관 생성 억제제를 같이 사용하면 면역 반응이 보다 증강될 수 있는 것을 알게 되었으며 임상시험을 통해 PD-1 또는 PD-L1 항체의 유효성을 높이는 것이 증명된 치료제는 이 두 가지다.

이 외에도, 암세포를 죽이는 면역성을 증강시키거나, 또는 면역 기전의 소진을 회복시킬 수 있는 중요한 방법은 기전이 다르면서 상호 보완할 수 있는 면역 항암제를 같이 사용하는 것이다.

그 종류는 매우 다양하나 개발이 많이 진행되어 임상시험 중인 항암제, 특히 3상 개발 중이거나 개발되었던 약제의 기전은 LAG3(항체), TIGIT(항체), IDO(저분자 화합물), HIF2(저분자 화합물) 저해제 등이다. 4-1BB 표적, 아데노신 경로를 차단하는 CD73 항체와 A2AR을 차단하는 저해 저분자 화합물 등은 1, 2 상에서 매우 활발하게 임상 개발 중으로 결과에 따라 3상 진입여부 결정될 것이므로 주목할 필요가 있다.

2. 이중항체

면역 표적 단백질 두개를 표적하는 항암제의 개발이 매우 왕성하게 일어나고 있으며 PD-1 또는 PD-L1과 동반하여 이중항체를 만들 수 있는 면역 표적은 CTLA4, LAG3, TIGIT, TIM1, ICOS 등이며 면역 표적과 HER2, MUC3, VEGFR 등의 항암표적을 동시에 넣은 이중항체도 개발 중이다. 이들은 대부분 1상 중이며 일부는 2상으로 진행 중이다.

3. 두개의 항체를 고정용량 복합제형으로 개발 (fixed drug combination)

2022년 3월 18일 FDA에 의해 승인받은 BMS의 옵듀알락(Opdualag)은 여러가지 의미에서 면역항암제의 중요한 마일스톤을 이루었다. 옵듀알락은 한병에 옵디보와 LAG3 항체인 렐라틀리맙이 들어 있어 두개의 항암제가 한병에 들은 고정용량의 복합제형이다. BMS는 이 약제의 승인이 LAG3 항체 중 시장에 나온 첫 면역항암제라고 보도하였는데 복합제형이라는 점은 별로 강조하지 않고 있다.

현재 개발 중인 고정용량 복합제형 면역항암제는 BMS의 nivolumab/relatlimab (PD-1/LAG3), 머크의 pembrolizumab/vibostolimab (PD-1/TIGIT), pembrolizumab/quavonlimab (PD-1/CTLA4), pembrolizumab/fevezelimab (PD-1/LAG3) 등 이다.

그런데 왜 이런 복합제형을 개발하고 있을까? 항체 복합제형의 이점은 ①환자에게 한 개의 제형으로 한번에 투여하여 의료진과 환자의 편의성 및 순응도를 높일 수 있다. ②CMC와 물류 관리의 편이성 ③새로운 시장의 형성과 차별화 ④특허 관리의 이익 등이 있다.

키트루다와 옵디보의 경우 2021년 20조, 12조의 매출을 달성하였으며 두 약 모두 2028 년에 특허가 만료되므로 복합제형의 두 번째 약이 가지고 있는 특허 기간에 따라 독점권한을 연장할 수 있다.

복합 제형을 만들 때에는 몇 가지 조건이 맞아야 한다. ①두 약의 병용이 의학적인 이득이 있어야 하며 ②제조 과정 및 안정성 등에 문제가 없어야 하며 ③지적 재산권의 확보가 가능하여야 이득이 있다. 그러나, 한가지 약의 용량만을 조절하기 어려우며 두가지 약을 다 필요로 하는 적응증 및 환자수가 보다 제한적일 수 있는 단점이 있으며 개발 과정에서 각각의 단일제의 안전성 데이터가 있어도 복합제형으로 안전성에 대한 임상시험이 필요하다.

1. PD-1과 CTLA4 항체의 병용 : 옵디보와 여보이는 악성 흑색종, 비소세포 폐암, 대장암, 간암, 악성 중피종, 신장암에서 유효성을 보인 바 있다. 그러나 옵디보와 여보이의 병용은 면역기전에 의한 부작용이 상당하다.

2. PD-1 과 LAG3 항체의 병용 : 옵듀알락은 악성 흑색종에서 옵디보 단독에 비해 유효성이 더 좋았으며 부작용 면에서도 여보이와 병용보다 훨씬 좋아 가치있는 개발이라고 할 수 있다. 다른 암종에서 유효성의 개선을 보일지 여부는 기다려 보아야 할 것이다. 현재 개발 중인 LAG3 항체는 BMS의 렐라틀리맙, 머크의 페베젤리맙, 리제네론의 피안리맙 등으로 악성 흑색종, MSS 대장암 등에서 개발 중이다. LAG3 항체의 반응성을 예측할 수 있는 바이오마커 연구는 아직 진행 중이다.

3. PD-1/PD-L1 항체와 TIGIT 항체의 병용 : 비소세포폐암에서 테센테릭과 로슈의 티라골루맙의 병용은 테센테릭 단독요법에 비해 우월한 유효성을 보여 현재 FDA에 의해 우선 검토 중이나, 소세포 폐암에서 같은 병용 치료를 하는 3상 임상시험은 일차 변수 달성에 실패하였다. 키트루다와 머크의 비보스톨리맙도 소세포폐암의 3상 임상시험에서 실패하였다. 현재 개발 중인 TIGIT 항체는 그 외에도 베이진/노바티스의 오시펄리맙, 이노벤트의 IBI939 등이 있다.

4. 한편, PD-1, PD-L1 항체의 효과를 개선시키기 위한 병용 전략으로 IL-2 가 사용되고 있으나 최근 넥타의 벰펙IL-2가 여러 암종에서 실패했으나 이는 베타 고리에 충분한 생물학적 효과를 내지 못해서 그럴 가능성이 있다. 그러므로 다른 IL-2, 즉 알파 고리에 전혀 붙지 않거나 최소한 결합하면서 베타 고리에는 충분히 붙는 IL-2에 대해 임상 개발 결과를 기다려 볼 만하다.

2011년 CTLA-4 항체인 여보이가 승인 받은 이후 추가적으로 7개의 PD-1, PD-L1 항체와 1개의 LAG3 항체의 승인으로 암환자들에서 임상적 이득이 놀랄 만큼 개선되었으며 개발이 지속적으로 활발하게 진행 중이다. 이들 치료제는 말기암 환자에서 결과를 바탕으로 진행성 암 1차, 그리고 수술 후 보조 항암요법으로 임상적 이득에 대한 단계적인 성과를 내어 항암치료의 발전에 큰 기여를 하고 있다.

향후 5~10년간 면역항암제는 암환자들의 생명의 연장과 완치를 겨냥하여 계속 좋은 결과를 낼 것으로 기대된다. 면역항암제의 개발 시작 이후 그 속도는 유래를 찾아보기 힘들 정도로 가속화되어 신약개발의 패러다임 자체를 바꾸고 있으며 그 결과가 매우 우수하여 인류의 역사상 획을 긋는 의료 개발로 기억될 것이다.