진단/치료 분자 연구실 (Theragnostic Advanced Biomolecule Laboratory)은 2021년 9월 성균관대학교 화학과에서 문을 연 후로 융합중개연구를 기반으로 질병의 진단 및 치료후보물질 개발을 위한 다양한 연구를 수행하고 있습니다. 환자 유래 샘플을 분석하여 질병의 조기 진단과 예후 예측을 위한 바이오 마커를 발굴하는 Multi-omics 연구, 중증 질환 진행 기전 규명을 통한 치료 타겟 검증, 치료 전략 수립 및 치료 후보 물질 개발 연구, 치료 효능 극대화를 위한 Biologics 연구들을 진행 중입니다. 지역거점병원과의 협업으로 보건의료 데이터 베이스 구축과 전임상 연구들을 중점적으로 수행하여 임상의 니즈를 해결하고 활용 가능한 새로운 치료 전략 수립하고자 합니다.
현재 저희 연구실에서 수행하고 있는 연구 주제들입니다. (그림 2)
Topic 1. 환자 유래 샘플(혈액, 조직 검체)의 멀티 오믹스 분석을 통한 진단 마커 발굴
Topic 2. 질환의 발병 기전 연구기반 치료 타겟 검증
Topic 3. 다양한 치료 후보물질의 유효성 평가 및 새로운 치료 전략 수립
Topic 4. 펩타이드/단백질 기반 다기능성 정밀의약 개발
Clinical unmet needs를 해결하기 위해서 적극적으로 융합중개연구를 수행하고 있으며, 각분야의 전문가들과 유기적인 소통으로 연구주제와 가설을 수립하고 있습니다. 저희 연구팀이 담당하는 역할은 1) 환자 검체 분석과 보건의료 정보의 연관성 분석, 2) 치료 타겟 단백질의 기전 연구와 유효성 검증, 3) 다양한 치료 후보물질(저분자화합물, 펩타이드, 단백질, 항체, 유전자 등)들의 치료 효력 평가, 4) 체내 단백질 기반 약물 전달체 개발에 관한 다양한 연구를 수행하고 있습니다.
최근 COVID-19라는 팬데믹을 경험하면서 우리의 라이프스타일에 큰 변화가 있었습니다. 젊고 건강한 사람의 경우에는 경미한 증상으로 지나가는 감기이지만, 고령층/기저 질환자들에게서는 생명을 위협하는 치명적인 호흡기 손상을 유도했습니다. 전 세계적으로 백신이나 바이러스 치료제, 진단 키트 개발에 집중하고 있는 사이에 고위험군 환자들은 산소치료나 스테로이드제 처방이외에 다른 치료법 없이 목숨을 잃어갔습니다. 중증 질환으로의 진행을 예측할 수 있는 바이오 마커를 발굴하기 위해 프로테오믹스 분석을 수행했고 특정 단백질의 증감뿐만 아니라 PTM의 변화도 신규 바이오 마커로서 가능성이 있음을 확인했습니다. [1]
현재 지속적으로 사망률이 증가하는 추세로 차후 전세계 사망 원인 1위로 전망되는 COPD(만성폐쇄성폐질환)는 국내에서 65세 이상 노인 3명 중 1명이 앓고 있을 정도로 흔한 질환입니다. COPD는 질병이 진행되어 폐기능이 저하되고 손상된 환자는 회복이 어렵고, 정확한 조기 진단 기술 없는 상황입니다. 기저 질환의 염증반응으로 인해 급성으로 진행되는 호흡기 질환인 ARDS는 명확한 치료제가 없어 치사율이 매우 높은 것으로 알려져 있습니다. 이를 극복하기 위한 호흡기 질환 초기 진단 및 치료 플랫폼 구축이 매우 중요한 실정입니다.
저희 연구실에서는 COPD를 비롯한 다양한 호흡기 질환들을 타겟으로 molecular work 연구를 통해 질병의 조기 진단이 가능한 특이적 biomarker 발굴 및 새로운 질병 기전에 대한 연구를 진행 중입니다. 특히 COPD, 폐암 등 기저 호흡기 질환을 가진 환자가 COVID19과 같이 전염성이 높고 치명적인 질환에 감염되었을 때의 특이적인 진단 biomarker를 발굴하고 COPD, ARDS, COVID19, lung cancer 등 다양한 호흡기 질환 환자군 유래 샘플 활용으로 질환 중증도에 따른 진단 및 치료 기전을 찾는 연구를 수행했습니다. [2] 또한 최근 노화와 감염성 호흡기 질환과의 연관성 분석 및 기전 연구들을 활발히 진행하고 있습니다.
경구 투여용 화합물 의약품의 경우 약물이 위에서 분해되어 재현성이 낮아지며, 약물의 생체이용 전 간 대사를 거치므로 약물의 생체 이용률을 조절, 예측하기 힘들다는 단점이 있습니다. 또한 생체 적합성 및 생분해성과 같은 많은 이점을 제공하며 크기가 작아 lung delivery, cancer therapy, tumor therapy, vaccines 과 같은 다양한 표적 요법에 사용될 수 있어 많은 각광을 받고 있는 단백질 의약품의 경우에도 혈관 투여 시 혈액에 존재하는 protease(단백질 분해효소)에 의하여 분해되거나 변성됨으로써 치료효과를 빠르게 잃어버리게 된다는 한계가 존재합니다.
저희 연구실에서는 이 문제의 해결을 위해 새로운 펩타이드 약물 디자인 및 다양한 약물전달기술을 활용하여 약물의 안정성 및 생체이용율을 높이는 연구를 진행하고 있습니다. 인체 유래 단백질인 ferritin에 EPCR ligand와 TRAP peptide를 genetic modification한 후 Self-assemble하여 bioavailability를 가지면서 약물이 방출될 수 있도록 하는 새로운 형태의 펩타이드 약물을 개발하였습니다. [3] 또한 약물의 체내 안정성 증대와 타겟 약물과의 결합능에는 영향을 주지 않는 Peptide-drug conjugate 개발 연구를 진행 중입니다. 이러한 기술들을 통해 약물의 생체이용율 및 약물의 용해도, 체내 반감기, 약물 안정성을 증가시키고 protease로부터 약물을 보호할 수 있습니다. 최근에는 약물의 정확한 표적화를 위한 나노 입자 활용 약물 전달 시스템 연구를 진행 중입니다. 임상에서 활용가능한 다양한 형태의 치료제들을 개발하여 난치성 질환들을 극복하는데 기여하고자 합니다.
패혈증 치료제로 유일하게 FDA 승인받은 Xigris(Activated Protein C, APC)는 미비한 효능과 짧은 반감기, 부작용으로 인해 2011년 시장에서 퇴출되었습니다. SARS, MERS, COVID-19과 같은 감염질환의 사인이 사이토카인 폭풍에 의한 패혈 쇼크라고 밝혀졌지만, 현재 중증으로 진행된 환자를 치료하는 방법은 산소치료와 스테로이드가 유일한 상황입니다. 포스트 팬데믹 질환에 대응하기 위해서라도 감염원에 직접적으로 작용하는 약물 개발이 아닌 중증 질환을 치료할 수 있는 약물 개발이 절실합니다. 병원과의 공동연구로 COVID-19 환자의 샘플을 분석해 예후가 좋지 않은 환자들의 중증 질환 진단 바이오마커 발굴뿐만 아니라 바이오팩토리 기술로 새로운 치료 전략을 수립했습니다. ‘바이오팩토리’ 란 펩타이드 약물의 한계를 극복하고자 이번 연구팀이 체내의 세포에서 펩타이드 약물을 표면에 발현시키고 절단 효소에 의해 체내를 순환할 수 있게 만든 새로운 개념입니다. (그림 4) 혈액에서 분리한 T세포에 혈관 세포 보호 기전을 활성화할 수 있는 펩타이드와 수용체를 절단하는 효소의 기질을 동시에 발현시켜 심각한 혈관 염증 반응을 억제하는 효능을 검증했습니다. 또 인체와 면역·염증 반응이 다른 실험동물의 한계점을 극복하기 위해, 3차원 혈관 구조에 중증 COVID-19 환자의 상태를 구현해 펩타이드 약물의 효과를 규명하고 임상적 활용이 가능함을 밝혔습니다. [4]
Park et al., Science Advances, 2020.
Lee et al., Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021.
Lee et al., Advanced Materials, 2015.
Kim et al., Advanced science, 2022.
대구한의대학교, 학사
경북대학교, 박사
경북대학교, 연구교수
한국생명공학연구원
성균관대학교 화학과, 조교수
