[헬스코리아뉴스 / 이충만] 최근 다수의 연구를 통해 거세저항성 전립선암 표면에서 과발현되는 STEAP 항원이 새로운 치료 표적으로 주목을 받으면서 글로벌 빅파마들이 잇따라 관련 약물 개발에 뛰어들고 있다.
거세저항성 전립선암(mCRPC)은 호르몬 치료제에 내성이 생긴 암이다. 예전에는 호르몬 불응성 전립선암으로 불렸으나, 거세 수준으로 호르몬 수치를 떨어뜨렸음에도 불구하고 암세포가 진행하는 점이 확인돼 거세저항성 전립선암으로 재정의한 것이다.
전체 전립선암 환자의 10~15%가 거세저항성으로 진행하는데, 이 경우 예후가 좋지 않고 90% 이상이 골전이가 발생한다. 거세저항성 전립선암이 다른 장기 조직으로 전이되면 질병의 진행 속도는 급격히 빨라지고 기대 수명이 1년 정도로 줄어든다.
따라서 현재 거세저항성 전립선암의 치료 표준은 장기 조직 전이 이전에 약물을 치료하는 것이다. 거세저항성 전립선암의 이전 생존기간은 1년 6개월에서 2년에 불과했지만, 최근 2차 호르몬제제 신약들이 등장하면서 생존기간이 4~5년까지 늘어났다.
2차 호르몬제는 안드로겐 수용체와 선택적으로 결합하여 안드로겐 수용체의 신호전달 기전을 여러 단계에 걸쳐 억제한다. 남성호르몬의 생성 및 혈중 농도에 영양을 미치지는 않고 남성호르몬의 수용체에 결합하여 남성호르몬의 기능을 소실하게 하는 것이다. 대표적인 약제는 미국 화이자(Pfizer)와 일본 아스텔라스(Astellas) 제약의 ‘엑스탄디’(Xtandi, 성분명: 엔잘루타마이드·enzalutamide), 미국 얀센(Johnson&Johnson, 존슨앤존슨)의 ‘얼리다’(Erleada, 성분명: 아팔루타마이드·apalutamide)가 있다.
하지만 거세저항성 전립선암 중에서도 호르몬에 비의존적인 암세포가 생성될 수 있는데, 이러한 경우 안드로겐 수용체 억제제를 사용해도 효과가 없어 세포 독성 항암화학요법을 사용할 수 밖에 없다.
이러한 가운데, 전립선암 세포에서 발견되는 STEAP 단백질 표적 치료제가 호르몬제 내성 여부과 무관하게 전이성 거세저항성 전립선암에 치료 효과를 나타낼 수 있는 새로운 치료 옵션으로 제약 업계의 주목을 받고 있다.
암젠·아스트라제네카, STEAP 억제제 개발 착수
STEAP은 전립선의 6중막 상피 항원(Six Transmembrane Epithelial Antigen of the Prostate)이 줄임말로, 체내 철분 및 구리의 항상성에 관여하는 금속단백질가수분해효소이다. 이 단백질은 전립선에서 분자 전달, 면역 반응, 특히 암의 발생과 밀접한 관련이 있는 것으로 추정된다.
지난 1999년 미국 제약사 유로제네시스(Urogenesys)에 소속된 아야 자코보비츠(Aya Jakobovits) 박사에 의해 최초 발견되었으며, 지금까지 STEAP1, STEAP1B, STEAP2, STEAP3, STEAP4 등 5개의 항원이 있는 것으로 알려져 있다.
이중 STEAP1 단백질은 다른 조직에 이미 전이된 거세저항성 전립선암에서 약 80%의 발현율을 보이는 것으로 연구 결과를 통해 확인됐다. 이밖에도 다른 STEAP 항원들도 각기 다른 기전을 통해 전립선암 발현에 영향을 주는 것으로 추측되고 있다.
보통 항암 치료에서 표적 항원으로 인정 받기 위해서는 해당 물질이 암이 발병된 장기에서는 과발현되어야 하지만, 다른 장기에서는 정상 수준이어야 한다. 지난 2018년 실시된 연구에 따르면, 전립선암 조직 26개를 분석한 결과 모든 표본에서 STEAP 양성 반응을 보였지만, 다른 장기 조직 30개에서는 9개에서만 낮은 수준의 STEAP 발현이 확인됐다. 즉, STEAP 억제제는 안드로겐 호르몬에 비의존적 전립선암에서 새로운 치료 표적으로 잠재력을 인정 받았다는 것이다.
이같은 결과에 바이오·제약 기업들이 움직이기 시작했다. 현재 3개 제약사가 STEAP 항원 표적 치료제를 개발중에 있다. 이중 글로벌 빅파마인 미국 암젠(Amgen)과 영국 아스트라제네카(Astrazeneca)도 공식 합류하여 눈길을 끈다.
암젠은 지난 2020년 1월 자사의 STEAP1 표적 치료제 ‘AMG 509’의 임상 1상 시험을 본격적을 개시했다. ‘AMG 509’은 STEAP1 단백질과 T세포 표면의 CD3에 선택적으로 결합하는 이중 특이적 단클론 항체로, 해당 시험은 459명의 건강한 성인을 대상으로 ‘AMG 509’의 권장 용량 및 최대 내약 용량을 평가하는 것이다.
이 회사는 지난 2020년 10월 전립선암 재단 학술 회의(Annual Prostate Cancer Foundation Scientific Retreat)에서 ‘AMG 509’의 전임상 결과를 발표한 바 있다. 전임상 결과에 따르면, ‘AMG 509’은 STEAP1과 CD3에 강력한 수준으로 결합하여 암세포 사멸을 유도했다.
아스트라제네카의 STEAP2 억제제 개발은 바이오제약 분야 전문지인 미국 이벨류에이트 파마(Evaluate Pharma)를 통해 알려졌다. 이벨류에이트 파마는 지난 18일 단독 보도를 통해 아스트라제네카가 STEAP2 단백질을 억제하는 CAR-T세포 치료제 ‘AZD0754’에 대한 전임상 연구를 시작한다고 전했다.
이벨류에이트 파마는 이러한 소식에 대해 아스트라제네카의 답변을 요구했지만, 회사 측은 응답하지 않은 채 말을 아꼈다.
한편, 일반적으로 신약이 전임상에서 최종 상용화까지 통과할 확률은 약 10%에 불과하며, 최종 승인까지는 약 10여년 정도 걸리는 경우가 많다. 따라서 STEAP 억제제의 공식 상용화는 오랜 기간이 소요될 것으로 전망된다.
