전 세계 확산성 대형 B세포 림프종DLBCL(Diffuse Large B-Cell Lymphoma) 치료제 시장은 발생 증가, 표적 치료제에 대한 선호도 증가, 첨단 치료제와 결합된 기술 발전 등이 견인하고 있다.

특히, 파이프라인에 표적치료제 선호도 증가가 예측기간 성장을 견인할 것으로 예상된다.

컨설팅 업체인 마켓 리서치(Market Research)의 최신 보고서를 보면, 글로벌 DLBCL 시장은 2021년 41억 달러에서 2028년까지 연평균 7.5% 성장할 전망이다.

업계에 따르면, 매우 공격적인 악성 종양인 DLBCL은 전 세계적으로 비호지킨림프종의 가장 일반적 유형으로 남녀 10만 명당 연간 5.6명이 영향을 받고 있다.

2006년 이후, 1차 라인 치료에서 표준요법은 리툭산(Rituxan, rituximab)과 3개 화학요법제(cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine)와 글루코콜티코이드(prednisone 또는 prednisolone)로 구성된, 화학면역요법이었다.

이 치료법은 환자의 약 60%에게 효과가 있지만, 나머지 40%는 첫 치료 후에 난치 혹은 재발한다.

DLBCL 영역에서 큰 변화는 2017년 미국 FDA가 최소 두 라인의 사전 치료를 받은 환자의 재발/난치성 질환에 대해 첫 CD19 표적 CAR-T 세포 치료제인 길리어드 사이언스의 예스카타(Yescarta, axicabtagene ciloleucel)의 승인과 함께 시작됐다.

이후. 2018년 노바티스의 킴리아(Kymriah, tisagenle cleucel)와 2021년 BMS의 브레얀지(Breyanzi, lisocabtagene maraleucel) 등 같은 환자 그룹에 대해 CD19를 표적으로 하는 3개의 CAR-T 약품이 추가로 승인됐다.

화학요법과 자기조직 줄기세포이식의 한계로, 화학면역 요법을 한 라인만 받은 재발/난치성 환자에게 CAR-T를 평가하기 위해 3상 시험이 시작됐다.

올해 4월, 길리어드의 ZUMA-7 연구는 CAR-T가 표준 화학요법과 자가조직 줄기세포 이식(2개월)에 비해 무진행생존(8개월)에서 4배 증가의 입증으로, 2차 라인 치료에 예스카타의 승인을 이끌어냈다.

또한 지난 6월, BMS도 4배 이상 무진행 생존 개선을 보인 Transform 연구를 기반으로 2차 라인 치료에 브레얀지의 승인을 받았다.

반면, 킴리아는 2차 라인 치료에 대해 평가한 BELINDA 연구에서 긍정적 결과를 보고하지 않았다.

이런 최근의 승인에도 불구하고, CAR-T 약품의 높은 비용 등으로 인해 여전히 높은 미충족 욕구가 여전히 남아 있다.

파이프라인

DLBCL에 대한 신약과 치료법의 개발을 위해 강력한 연구 개발이 진행 중이다.

많은 회사들이 다양한 임상 단계에서 후보 약품을 평가하고 있다.

로슈의 글로피타맙(glofitamab, 항-CD20 CD3 TCB, RG6026)은 B 세포에 대해 CD20과 T 세포에 대해 CD3 모두를 결합하도록 설계된 T 세포 결합 이중특이 항체이다.

두 표적을 동시에 결합함으로써, 항체는 B세포를 공격하고 제거하기 위해 T세포를 활성화하고, 비호지킨 림프종 등 B 세포암의 치료에 있는 1상 임상은 2022년까지 완료될 것으로 예상된다.

CD19 표적 항체 약물 결합체(ADC)인 로슈의 폴리비(Polivy, polatuzumab vedotin)를 R-CHP(리툭산+사이클로포스파미드, 독소루비신, 프레드니손)와 복합을 비교한 POLARIX 연구는 1차 라인 치료에서 표준요법, R-CHOP에 비해 무진행 생존 우위를 입증했다.

승인되면, 이것은 1차 라인 치료에서 환자의 수를 증가시킬 수 있을 전망이다.

2상 L-MIND2 연구에서, 재발/난치성 환자에서 항CD19 단클론항체(mAb)인 모포시스(MorphoSys)의 민주비(Minjuvi, tafasitamab)와 레날리도마이드(lenalidomide)의 복합은 약 35개월의 중앙 전체 생존을 보고했다.

후속 RE-MIND2 연구는 CAR-T 등 다수 치료제와 민주비를 비교했고, CAR-T를 받는 환자의 수는 적었지만 전체 생존은 비슷해 이런 복합이 재발/난치성 세팅에서 중요한 경쟁자가 되고 있다.

민주비는 3차 라인 치료에 이미 승인됐다.

LOTIS-2 연구에서, ADC 테라퓨틱스의 진론타(Zynlonta, loncastuximab tesirine)는 3차 라인 치료에서 약 50%의 응반응률을 보였으며, 항 CD19 CAR-T 치료 후 재발한 환자에서 반응이 관찰되어, 다른 치료 옵션을 제공할 수 있다.

다른 흥미로운 계열은 부류는 세포독성 T세포를 CD20 발현 종양세포로 유도하는 이중특이 T세포 연결체이다.

CD20을 표적으로, CAR-T 치료제가 실패한 후 사용할 가능성이 있다.

1/2상 연구에서 효능을 입증한 다케다의 동종 항CD19 CAR-NK인 TAK007 등 CAR-NK(살해세포) 제품도 개발 중에 있다.

또한, 젠맙/애브비의 IgG1 이중특이항체 엡코리타맙(Epcoritamab), 악세타 파마(Acerta Pharma)의 경구용 BTK(Bruton’s tyrosine kinase) 억제제 아칼라브루티닙(acalabrutinib), 오토루스(Autolus)의 CD19/CD22 이중 표적 T 세포 치료제 AUTO3, 자이노믹 파마슈티컬스(Xynomic Pharmaceuticals)의 HDAC(histone deacetylase) 억제제 아벡시노스타트(abexinostat), 베이젠의 자누브루티닙(zanubrutinib). 에리텍 파마(Erytech Pharma)의 토드리투주맙(codrituzumab) 등 80개 이상의 후보가 다양한 임상 단계에서 연구 중에 있다.

DLBCL에 대해 이미 승인된 다수 고효능 약품과 유망한 새로운 약품으로 붐비는 파이프라인으로 인해, 이 질병 세팅에서 치료제 사이의 매우 치열한 경쟁이 예상된다.

혁신과 투자는 역사적으로 제한된 치료 옵션을 제공해온 질병 환경에서 치료 패러다임을 계속 변화시킬 것으로 전망된다.